基于快速CYP2C19基因檢測發(fā)現(xiàn)攜帶功能缺失等位基因的急性輕型缺血性卒中雙抗治療1例報道

馮博，趙彩君，常立國

1 病例介紹

患者男性，73歲，農(nóng)民。主訴“言語不清伴右側(cè)肢體麻木無力4.5小時”，于2021年11月2日入院?；颊哂谌朐呵?.5 h吃飯時突然出現(xiàn)言語不清，但語句尚連貫，伴右側(cè)肢體無力，右面部及右上、下肢麻木不適，右上肢抬舉及持物尚可，右下肢行走無明顯拖拽。無頭暈、頭痛、惡心、嘔吐，無聲音嘶啞，無視物模糊、變形、閃光，無耳鳴、耳聾、聽力下降，無肢體抽搐，無意識障礙。為求系統(tǒng)診治來我院就診，門診以“缺血性卒中”收入院。

既往史：高血壓病史10余年，收縮壓最高達(dá)170 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），目前未口服降壓藥物。糖尿病病史10余年，目前口服二甲雙胍、格列本脲治療，血糖水平控制不詳。2個月前曾因“言語不清6小時”在外院以缺血性卒中進(jìn)行治療，給予標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板藥物（首次服用阿司匹林100 mg，氯吡格雷300 mg，第2日開始服用阿司匹林100 mg，每日1次，氯吡格雷75 mg，每日1次，持續(xù)21 d后改用氯吡格雷75 mg，每日1次，服用至本次發(fā)病前）及降脂（阿托伐他汀鈣20 mg/d）治療，住院10 d癥狀完全緩解后出院。

入院查體：體溫36.5 ℃，心率84次/分，呼吸21次/分，血壓155/76 mmHg。精神差，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，不完全運動性失語，無眼震，面紋對稱，伸舌居中，右側(cè)上、下肢肌力4級，左側(cè)肢體肌力5級，肌張力正常，右側(cè)Babinski征陽性。無腦膜刺激征。全身深淺感覺查體正常。NIHSS 3分。

輔助檢查：

外院頭顱CT（2021-11-02）：未見明顯梗死灶。

實驗室檢查：血糖11.78 mmol/L；血常規(guī)、感染性標(biāo)志物、凝血功能、肝腎功能、血脂、腦鈉肽、肌鈣蛋白I、電解質(zhì)、尿常規(guī)加沉渣分析、大便常規(guī)及潛血未見明顯異常。

心臟彩色超聲（2021-11-03）：左心室充盈異常，主動脈瓣反流（輕-中度）。頸部血管彩色超聲（2021-11-03）：右側(cè)頸動脈內(nèi)膜增厚，左側(cè)頸動脈斑塊形成，右側(cè)鎖骨下動脈斑塊形成，雙側(cè)椎動脈阻力增高。

表妹夫吭吭哧哧地有點不好意思：“我心目中最理想的妻子就是嫂子這樣的！能和表哥一起承擔(dān)養(yǎng)家壓力，有自己喜歡的工作，有個人生活和朋友圈子，信任、理解表哥，給表哥充分的自由空間，表哥是我認(rèn)識的已婚男人當(dāng)中最有福氣的一個！”

頭顱MRI（2021-11-03）：左側(cè)丘腦急性或亞急性期梗死（圖1），SWI序列未見明顯異常；MRA顯示雙側(cè)頸內(nèi)動脈虹吸部管腔粗細(xì)不均，血流信號不均勻，雙側(cè)大腦中動脈主干管壁僵直，主干及遠(yuǎn)端管腔粗細(xì)不均，血流信號欠均勻，遠(yuǎn)端及分支尚可，基底動脈未見明確異常，雙側(cè)大腦前動脈及大腦后動脈管壁毛糙，管腔局限性血流信號減弱，雙側(cè)后交通動脈開放。

圖1 患者發(fā)病1 d頭顱MRI檢查結(jié)果

TCD（2021-11-03）：高阻型腦血流改變，雙側(cè)大腦中動脈狹窄（左側(cè)中度；右側(cè)輕度），右側(cè)頸內(nèi)動脈終末段狹窄（中度），左側(cè)大腦前動脈狹窄（輕度），基底動脈狹窄（中度）。

頭頸部CTA（2021-11-04）：動脈粥樣硬化表現(xiàn)，雙側(cè)頸總動脈中遠(yuǎn)段非鈣化斑塊影，管腔輕度狹窄；左側(cè)頸內(nèi)動脈C1段鈣化及非鈣化斑塊影，管腔輕度狹窄；雙側(cè)椎動脈鈣化及非鈣化斑塊影，雙側(cè)V4段管腔中-重度狹窄；顱內(nèi)段管腔多發(fā)局限性狹窄（圖2）。

圖2 患者發(fā)病2 d時頭頸部CTA檢查結(jié)果

DSA（2021-11-06）：右側(cè)椎動脈顱內(nèi)段閉塞，左側(cè)椎動脈V4段重度狹窄（狹窄率80%）；左側(cè)椎動脈與基底動脈交匯處重度狹窄（狹窄率80%）。

初步診斷：

缺血性卒中

高血壓2級（極高危）

2型糖尿病

診療經(jīng)過：本患者確診為急性缺血性卒中，發(fā)病時間在24 h內(nèi)，NIHSS 3分，為急性高危非致殘性缺血性腦血管事件（high-risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE）患者。采集患者咽部脫落細(xì)胞，采用全自動醫(yī)用PCR分析系統(tǒng)（重慶京因生物科技有限責(zé)任公司）進(jìn)行CYP2C19*2、*3及*17等位基因檢測，結(jié)果為CYP2C19*1/*2（*2：GA；*3：GG），中間代謝型，考慮患者存在氯吡格雷抵抗可能，故給予阿司匹林首劑量100 mg，替格瑞洛首劑量180 mg口服雙聯(lián)抗血小板治療，第2日開始給予阿司匹林100 mg，每日1次，替格瑞洛90 mg，每日2次。另外給予阿托伐他汀鈣20 mg/d降脂治療。

綜合檢查結(jié)果考慮患者的TOAST分型為大動脈粥樣硬化型。繼續(xù)給予阿司匹林、替格瑞洛抗血小板聚集，阿托伐他汀鈣降脂治療，患者病情好轉(zhuǎn)，住院10 d出院。出院時查體：神志清楚，言語流利，無眼震，面紋對稱，伸舌居中，四肢肌力5級，肌張力正常，雙側(cè)Babinski征陰性。無腦膜刺激征。全身深淺感覺正常。NIHSS 0分。出院后繼續(xù)服用阿司匹林100 mg，每日1次、替格瑞洛90 mg，每日2次至21 d，后改用替格瑞洛90 mg，每日2次治療，持續(xù)應(yīng)用阿托伐他汀鈣20 mg/d。

最終診斷：

缺血性卒中

左側(cè)頸內(nèi)動脈系統(tǒng)

大動脈粥樣硬化型

腦動脈狹窄

高血壓2級（極高危）

2型糖尿病3個月隨訪患者病情無復(fù)發(fā)，NIHSS 0分。

復(fù)查TCD（2022-02-10）：腦動脈硬化血流頻譜改變，雙側(cè)大腦中動脈狹窄（左側(cè)中度；右側(cè)輕度），右側(cè)頸內(nèi)動脈終末段狹窄（中度），左側(cè)大腦前動脈狹窄（輕度），左側(cè)椎動脈狹窄（重度），基底動脈狹窄（輕度）。6個月隨訪時患者病情穩(wěn)定，無復(fù)發(fā)，NIHSS 0分。復(fù)查頭顱CT（2022-05-21）：左側(cè)丘腦點狀低密度影，雙側(cè)腦室形態(tài)可，腦溝裂池增寬、加深。TCD（2022-05-21）：腦動脈硬化血流頻譜改變，腦血管狹窄程度同前無顯著變化（圖3）。

圖3 患者發(fā)病6個月隨訪頭顱CT結(jié)果

2 討論

HR-NICE包括發(fā)病24 h內(nèi)的高危TIA（ABCD2≥4分）和輕型缺血性卒中，通常急性期內(nèi)神經(jīng)功能缺失較輕，易被臨床忽視，但可在短期內(nèi)癥狀進(jìn)展或復(fù)發(fā)，臨床上約65%的缺血性腦血管病是此種類型[1-2]。HR-NICE患者在3個月時卒中復(fù)發(fā)率高，復(fù)發(fā)后臨床預(yù)后不良[3]。因此，早期進(jìn)行臨床評估和針對性的二級預(yù)防對改善患者的臨床預(yù)后、降低早期卒中復(fù)發(fā)以及減少治療花費都具有積極意義。

HR-NICE最重要的急性期治療及二級預(yù)防手段之一就是長期服用抗血小板聚集藥物。2013年氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷相比單獨應(yīng)用阿司匹林可顯著降低HR-NICE患者新發(fā)血管事件的風(fēng)險，且不增加出血風(fēng)險[4]。《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》建議對發(fā)病24 h內(nèi)的HR-NICE患者采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的短程、雙聯(lián)抗血小板治療方案進(jìn)行治療和二級預(yù)防[5]。

氯吡格雷是第2代噻吩并吡啶類，在十二指腸被機(jī)體吸收后，通過肝臟的細(xì)胞色素P450（cytochrome P-450，CYP）2C19系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，最終與血小板P2Y12受體結(jié)合，從而阻止血小板聚集活化[6]。研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷對部分患者抗血小板聚集療效欠佳，這種反應(yīng)性差異的原因包括非遺傳因素和遺傳因素[7-8]。目前研究認(rèn)為CYP450酶系中的CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6參與氯吡格雷的氧化過程，CYP2C19、CYP2C9、CYP2B6和CYP3A4參與其水解過程。其中CYP2C19基因調(diào)控的酶參與了氯吡格雷生物轉(zhuǎn)化中的2個代謝步驟，是促進(jìn)氯吡格雷活化的主要代謝酶[6]。CYP2C19基因突變后，氯吡格雷代謝狀態(tài)發(fā)生改變，可能導(dǎo)致體內(nèi)血小板反應(yīng)性增高，即發(fā)生氯吡格雷抵抗，還可能導(dǎo)致氯吡格雷活性增強而出現(xiàn)藥物性出血[9]。

替格瑞洛作為新型P2Y12受體拮抗劑，主要是通過CYP3A4酶進(jìn)行代謝，與氯吡格雷相比，可能具有更快、更強、更穩(wěn)定的血小板抑制作用，且不受CYP2C19基因突變的影響。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel with aspirin in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events 2，CHANCE 2）研究發(fā)現(xiàn)，對于攜帶CYP2C19功能缺失（loss-offunction，LOF）等位基因的HR-NICE患者，經(jīng)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療可相對氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林降低23%的90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險[10]。

本例患者第1次卒中后使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙抗方案，但效果欠佳，2個月后卒中復(fù)發(fā)再次入院。但幸運的是，患者第2次卒中發(fā)作仍無嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺失癥狀。入院后快速基因檢測顯示患者攜帶CYP2C19LOF等位基因，這也可以解釋患者在首次卒中發(fā)作后使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙抗方案未能有效預(yù)防卒中復(fù)發(fā)。根據(jù)基因檢測的結(jié)果，為患者選擇了替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的“繞行基因”方案，治療后半年隨訪，患者未再有卒中復(fù)發(fā)，提示對于此例患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林21 d的雙抗方案可能更加有效。