基于快速CYP2C19基因檢測(cè)的快代謝型急性輕型缺血性卒中雙抗治療1例報(bào)道

孔曉彤，劉佩芳，蔡涵璐，王宇，王麗華

1 病例介紹

患者男性，61歲，主因“右側(cè)肢體無(wú)力16小時(shí)”于2021年10月14日14：38入院?；颊哂?6 h前睡前發(fā)現(xiàn)翻身困難，自覺(jué)右側(cè)肢體稍無(wú)力，右上肢可抬舉，右下肢可行走，未予藥物治療，約1 h后入睡。晨起時(shí)仍有右側(cè)肢體無(wú)力，上肢抬舉費(fèi)力，于攙扶下可緩慢行走，伴言語(yǔ)笨拙，但可理解他人語(yǔ)言。無(wú)肢體麻木感，無(wú)頭痛、頭暈，無(wú)視物旋轉(zhuǎn)，無(wú)飲水嗆咳。10：42于外院行頭顱CT檢查示腔隙性腦梗死，考慮為急性缺血性卒中，為求明確診斷來(lái)我院診治。急診以“急性缺血性卒中”收入卒中中心。病程中患者飲食及睡眠尚可，二便正常。

既往史：高血壓病史10年，最高達(dá)220/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），近期應(yīng)用硝苯地平降壓治療，血壓控制尚可。否認(rèn)糖尿病史。吸煙史40年，每日20支左右。飲酒史30年，每日約250 g白酒，已戒1年。否認(rèn)腦血管病家族史。

入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏61次/分，呼吸18次/分，血壓143/77 mmHg。一般情況良好，心肺查體未見(jiàn)異常，腹軟，無(wú)抵抗，無(wú)壓痛、反跳痛。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，構(gòu)音障礙，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3.0 mm，對(duì)光反射存在，雙側(cè)眼球活動(dòng)自如，無(wú)眼震及復(fù)視，無(wú)面癱，伸舌居中，轉(zhuǎn)頭轉(zhuǎn)頸自如；左側(cè)肢體肌力正常，右側(cè)上下肢肌力4級(jí)，四肢肌張力正常，雙側(cè)腱反射對(duì)稱，感覺(jué)查體正常；雙下肢病理征陽(yáng)性，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)未見(jiàn)明顯異常。NIHSS 3分（構(gòu)音障礙1分，右側(cè)上下肢肌力4級(jí)2分）。此次發(fā)病前mRS 0分。

輔助檢查：

外院頭顱CT（2021-10-14）：雙側(cè)腔隙性腦梗死。入院后頭顱MRI（2021-10-15 17：23）：顱內(nèi)多發(fā)梗死，DWI序列顯示左側(cè)側(cè)腦室體旁、左側(cè)基底節(jié)區(qū)彌散受限，腦白質(zhì)脫髓鞘改變；MRA示多發(fā)腦動(dòng)脈局部狹窄，左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段明顯狹窄（圖1）。

圖1 患者頭顱MRI結(jié)果

頸動(dòng)脈超聲（2021-10-16）：雙側(cè)頸動(dòng)脈、雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈、雙側(cè)椎動(dòng)脈內(nèi)中膜不均勻增厚，頸動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、椎動(dòng)脈血流未見(jiàn)明顯異常。

心臟彩色超聲（2021-10-16）：左心房輕度增大，室間隔稍厚，主動(dòng)脈彈性降低，左心室順應(yīng)性減低，功能正常。24 h動(dòng)態(tài)心電圖（2021-10-17）：偶發(fā)房性期前收縮，短陣房性心動(dòng)過(guò)速，T波改變。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、離子、心肌酶、糖化血紅蛋白、肝炎等實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目均正常。TC 5.48 mmol/L，HDL-C 4.23 mmol/L，HDL-C 0.97 mmol/L，Hcy 17.5 μmol/L。

入院診斷：

缺血性卒中

左側(cè)基底節(jié)區(qū)

大動(dòng)脈粥樣硬化性？

高血壓（高危）

高脂血癥

診療經(jīng)過(guò)：本例患者急性發(fā)病，結(jié)合頭顱CT和MRI結(jié)果，初步診斷為急性缺血性卒中，入院時(shí)NIHSS 3分，為輕型卒中?；颊呷朐簳r(shí)已經(jīng)超過(guò)了靜脈溶栓時(shí)間窗，適用短程、雙聯(lián)抗血小板方案治療。立即采集患者口腔脫落細(xì)胞，進(jìn)行CYP2C19基因快速檢測(cè)，結(jié)果顯示患者基因型為CYP2C19*1/*1（*2：GG，*3：GG，*17：CC），為快代謝型。根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，選擇阿司匹林100 mg聯(lián)合氯吡格雷75 mg雙聯(lián)抗血小板治療方案，雙聯(lián)抗血小板治療21 d后調(diào)整為氯吡格雷75 mg口服至90 d。另外根據(jù)患者病情，給予降壓、調(diào)脂等治療。

隨后逐步完善相關(guān)檢查，以進(jìn)一步明確缺血性卒中病因。患者頭顱MRI顯示左側(cè)側(cè)腦室體旁、左側(cè)基底節(jié)區(qū)急性梗死，左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段明顯狹窄；心臟彩超及24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查排除心源性因素?；颊呔哂懈哐獕骸⑽鼰熀惋嬀剖返饶X血管病高危因素，MRA可以明確責(zé)任血管存在明顯狹窄，且患者頸動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈及椎動(dòng)脈彩超均可見(jiàn)動(dòng)脈內(nèi)中膜不均勻增厚，因此判斷為大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中。同時(shí)，考慮患者左側(cè)大腦中動(dòng)脈存在明顯的狹窄，調(diào)整他汀用量，由每日20 mg改為每日睡前口服40 mg。

患者于2021年10月21日出院，出院時(shí)患者右側(cè)肢體無(wú)力癥狀明顯改善。查體：構(gòu)音障礙，右上肢肌力5-級(jí)，右下肢肌力4級(jí)。NIHSS 2分（構(gòu)音障礙1分，右下肢肌力4級(jí)1分）。mRS 2分。

最終診斷：

缺血性卒中

左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)

大動(dòng)脈粥樣硬化型

左側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄

高血壓（高危）

高脂血癥

3個(gè)月隨訪時(shí)，患者堅(jiān)持服用氯吡格雷（75 mg/d）及阿托伐他汀鈣（20 mg/d）治療。患者右側(cè)肢體無(wú)力恢復(fù)正常，但仍有言語(yǔ)笨拙，未出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)。mRS 1分。

2 討論

本例患者右側(cè)肢體無(wú)力、構(gòu)音障礙，查體發(fā)現(xiàn)右側(cè)肢體肌力下降，雙下肢病理征陽(yáng)性，考慮皮質(zhì)脊髓束及錐體束受損，上下肢均等性癱瘓，考慮病變定位于基底節(jié)區(qū)。患者為中年男性，既往有高血壓病史及吸煙、飲酒史等腦血管病高危因素，急性發(fā)病，出現(xiàn)右側(cè)肢體無(wú)力，頭顱CT示腔隙性腦梗死，未見(jiàn)出血，頭顱MRI示左側(cè)側(cè)腦室體旁、左側(cè)基底節(jié)區(qū)彌散受限，MRA示腦血管多發(fā)局部狹窄，左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段狹窄，結(jié)合臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查，考慮定性診斷為急性非致殘性缺血性卒中。

急性非致殘性缺血性卒中是指急性發(fā)作、未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管病，NIHSS評(píng)分≤3分[1]。此例患者發(fā)病24 h內(nèi)，屬于急性高危非致殘性缺血性腦血管事件（high-risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE），極易病情反復(fù)或加重，從而導(dǎo)致致殘性卒中事件。氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel in high-risk patients with acute nond is abl i ng c erebrovas cu lar event s，CHANCE）研究中的藥物基因亞組研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群中，氯吡格雷治療攜帶CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位基因的HR-NICE患者的臨床療效降低[2]。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel with aspirin in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events 2，CHANCE 2）研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，對(duì)于攜帶CYP2C19LOF等位基因的HR-NICE患者，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林相較于氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙抗治療，可降低23%的90 d卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。根據(jù)上述研究結(jié)果，與患者家屬進(jìn)行溝通后，進(jìn)行CYP2C19基因型快速檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果顯示患者為CYP2C19快代謝型，未攜帶LOF等位基因，因此選擇氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療方案，雙聯(lián)抗血小板21 d后改為單用氯吡格雷治療至90 d?；颊咴?0 d治療期間未再出現(xiàn)新的腦血管事件。

除抗血小板治療以外，做為腦血管治療“三大基石”之一的他汀類藥物的應(yīng)用也尤為重要。《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》指出，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者，盡早啟動(dòng)他汀類藥物治療可明顯獲益，他汀類藥物的劑量選擇應(yīng)遵循個(gè)體化原則[4]。強(qiáng)化降低膽固醇水平預(yù)防卒中（stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels，SPARCL）試驗(yàn)結(jié)果顯示，在積極降壓及抗血小板的基礎(chǔ)上，強(qiáng)化他汀治療可顯著降低卒中或TIA患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化合并狹窄的患者，強(qiáng)化他汀治療可使患者進(jìn)一步獲益[5]。2019年發(fā)布的《中國(guó)腦血管病臨床管理指南》指出，在非心源性缺血性卒中患者中，對(duì)于不同病因、年齡、性別、基線膽固醇水平的患者，不論其是否存在頸動(dòng)脈狹窄或糖尿病，強(qiáng)化降脂治療均有獲益[6]?；谏鲜鲅芯亢椭改贤扑]，此例患者頭顱MRA檢查完成后，明確有右側(cè)大腦中動(dòng)脈的狹窄，故強(qiáng)化了他汀治療至每日40 mg。另外，本例患者入院后，血壓維持于140～150/80～90 mmHg，患者長(zhǎng)期服用硝苯地平控制血壓，血壓控制平穩(wěn)，因此未調(diào)整患者的降壓藥物，囑患者長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)控制血壓。