第2次機(jī)會(huì)，將走向何方？

董漪，董強(qiáng)

缺血性腦血管病是一種高復(fù)發(fā)性、高致殘性的疾病，即使接受二級(jí)預(yù)防治療，其復(fù)發(fā)率仍然較高，尤其是發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)有3%～12%的患者出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)。2013年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群（clopidogrel in highrisk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究，開啟了高危非致殘性缺血性腦血管事件（high-risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE）患者急性期雙聯(lián)抗血小板治療的里程，隨之而來的是更強(qiáng)的干預(yù)手段和“無傷害”的權(quán)衡利弊。

1 卒中復(fù)發(fā)殘余風(fēng)險(xiǎn)——亟待解決的臨床需求

針對(duì)部分卒中患者無法從已有治療手段獲益的臨床難題，闡明卒中復(fù)發(fā)殘余風(fēng)險(xiǎn)（residual recurrence risk of ischemic cerebrovascular events，R3ICE）對(duì)卒中殘余復(fù)發(fā)的分層管理和研究有重要意義。總體而言，R3ICE可分為3類（圖1）：①基于醫(yī)療質(zhì)量的殘余風(fēng)險(xiǎn)（質(zhì)量殘余風(fēng)險(xiǎn)）。該類殘余風(fēng)險(xiǎn)主要來源于沒有嚴(yán)格執(zhí)行或依從標(biāo)準(zhǔn)二級(jí)預(yù)防措施，以及部分二級(jí)預(yù)防治療的目標(biāo)值不確定。因此，基于靶目標(biāo)值的醫(yī)療質(zhì)量改進(jìn)是消除這類殘余風(fēng)險(xiǎn)的主要措施。②基于有限研究證據(jù)的殘余風(fēng)險(xiǎn)（證據(jù)殘余風(fēng)險(xiǎn)）。該類殘余風(fēng)險(xiǎn)主要源于具有研究證據(jù)，但證據(jù)有限。因此，推動(dòng)研究證據(jù)向臨床指南的轉(zhuǎn)化是降低這類殘余風(fēng)險(xiǎn)的重點(diǎn)工作方向。③未明殘余風(fēng)險(xiǎn)：該類殘余風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，亟待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。將基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳組、蛋白組和代謝組學(xué)整合的多組學(xué)研究可能成為發(fā)現(xiàn)新R3ICE的重要工具[1]。

圖1 卒中復(fù)發(fā)殘余風(fēng)險(xiǎn)的分類示意圖[1]

CHANCE研究報(bào)道了在發(fā)病后24 h內(nèi)啟動(dòng)阿司匹林與氯吡格雷雙通道、雙聯(lián)、短程（21 d）抗血小板治療可顯著減少HR-NICE患者短期內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（OR0.68，95%CI0.57～0.81）（圖2）[2]。

圖2 CHANCE研究提示HR-NICE人群的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著下降32%[2]

CHANCE研究中阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷21 d的方案雖然降低了卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但仍有212例（8.6%）接受雙抗治療的患者在發(fā)病3個(gè)月內(nèi)卒中復(fù)發(fā)，這就是之前提到的HR-NICE人群短期的R3ICE。CHANCE亞組分析發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群中CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位基因攜帶率高達(dá)58.8%，在此類人群中，氯吡格雷的療效會(huì)受到影響，相比非LOF基因攜帶者，卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高出了92%。因此，HR-NICE患者阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療后R3ICE很可能來自于LOF基因。

此后，國(guó)際研究者采用更長(zhǎng)干預(yù)時(shí)間雙聯(lián)抗血小板方案的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療新發(fā)TIA和輕型卒中血小板定向抑制（platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，PIONT）研究，更強(qiáng)雙聯(lián)抗血小板方案的替格瑞洛和阿司匹林治療急性缺血性卒中或TIA預(yù)防卒中和死亡（acute stroke or transient ischaemic attack treated with ticagrelor and ASA for prevention of stroke and death，THALES）研究都旨在減少短期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。然而，研究者并沒有發(fā)現(xiàn)“強(qiáng)化”的雙抗治療可以帶來更多有效性方面的進(jìn)步（圖3）。相反，在權(quán)衡利弊中，出血風(fēng)險(xiǎn)的增加引起了臨床醫(yī)師和各國(guó)藥品監(jiān)督部門的擔(dān)憂。

圖3 POINT研究及THALES研究中HR-NICE人群在更強(qiáng)雙抗療法下仍有類似的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3-4]

2 不容忽視的抗栓治療相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)

與CHANCE雙聯(lián)抗血小板治療21 d的方案不同，POINT研究延長(zhǎng)了雙抗治療的時(shí)間至90 d，且氯吡格雷首次負(fù)荷劑量是CHANCE方案的2倍（600 mgvs. 300 mg）。在安全性結(jié)局上，POINT研究中雙抗組90 d嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于阿司匹林單藥組（HR2.32，95%CI1.10～4.87，P=0.02），而CHANCE研究中的21 d雙抗方案未增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前各國(guó)指南普遍認(rèn)可阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21 d為最佳治療時(shí)間。采用類似持續(xù)90 d方案的還有阿司匹林或替格瑞洛用于急性卒中或TIA患者的預(yù)后（acute stroke or transient ischemic attack with aspirin or ticagrelor and patient outcomes，SOCRATES）研究，該研究比較了急性HRNICE患者單獨(dú)使用替格瑞洛或阿司匹林的效果，2組的主要結(jié)局（卒中、心肌梗死和死亡聯(lián)合事件）差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，出血發(fā)生率也無顯著差異，提示單用替格瑞洛并不優(yōu)于阿司匹林[5]。

除了雙抗治療，2017年英國(guó)Nottingham大學(xué)進(jìn)行的三聯(lián)抗血小板治療降低缺血性卒中患者依賴程度（triple antiplatelets for reducing dependency after ischaemic stroke，TARDIS）研究還比較了三聯(lián)抗血小板方案是否較雙抗更佳[6]。該研究是國(guó)際性、前瞻性、隨機(jī)開放標(biāo)簽試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了三聯(lián)抗血小板治療30 d在急性缺血性卒中和TIA患者中的有效性和安全性。入組患者為發(fā)病48 h內(nèi)的非心源性缺血性卒中或ABCD2評(píng)分＞4分的TIA患者?；颊呷虢M后被隨機(jī)分配至強(qiáng)化抗血小板治療（阿司匹林、氯吡格雷和雙嘧達(dá)莫）或指南抗血小板治療（單獨(dú)氯吡格雷或阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫）組。三聯(lián)治療時(shí)間為30 d，之后患者接受阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫或單獨(dú)氯吡格雷治療至90 d。研究結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)（90 d mRS）在2組間無顯著差異，在1年總體復(fù)發(fā)事件上，三聯(lián)抗血小板組也未取得更佳的效果。在安全性方面，90 d隨訪時(shí)，雖然2組在致死性出血方面無明顯差異，但三聯(lián)抗血小板組的出血事件發(fā)生率顯著高于指南治療組。因此，似乎更多、更久的抗血小板治療并不是正確的方向。

有沒有更強(qiáng)的雙聯(lián)抗血小板方案呢？替格瑞洛與氯吡格雷類似，同屬于ADP受體拮抗劑，通過抑制血小板活化而發(fā)揮作用。替格瑞洛作為活性藥物，不需要肝臟的代謝轉(zhuǎn)化，可以跳過LOF的基因困境。SOCRATES研究的次要終點(diǎn)分析顯示，替格瑞洛組90 d缺血性卒中復(fù)發(fā)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降了13%（P=0.046），提示替格瑞洛在卒中急性期具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。之后的THALES研究采用了阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療的方案，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合阿司匹林和替格瑞洛雙抗治療組在嚴(yán)重出血并發(fā)癥方面風(fēng)險(xiǎn)增加，是單抗組的3.99倍（0.5%vs. 0.1%，HR3.99，95%CI1.74～9.14，P=0.001）；另外，因出血而停止治療的比例也顯著增高（2.9%vs. 0.6%，HR4.80，95%CI3.28～7.02，P＜0.001）。這2項(xiàng)研究的結(jié)果引起了國(guó)內(nèi)外腦血管病領(lǐng)域?qū)W者的廣泛關(guān)注，“替格瑞洛”陷入了“單兵作戰(zhàn)打不過，聯(lián)合出戰(zhàn)過頭了”的困境。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（American Stroke Association，A S A）2 0 21發(fā)表的卒中預(yù)防指南中評(píng)價(jià)THALES研究的結(jié)果：在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療持續(xù)30 d略優(yōu)于單獨(dú)使用阿司匹林（5%vs. 6.3%，P=0.004），但聯(lián)合治療也與嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)。每預(yù)防1次主要終點(diǎn)事件的需治療人數(shù)（number needed to treat，NNT）為92，而每導(dǎo)致1例嚴(yán)重出血的損害需要人數(shù)（number needed to harm，NNH）為263。該指南認(rèn)為需要對(duì)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林這一雙抗組合進(jìn)行進(jìn)一步研究，以全面評(píng)估其獲益和風(fēng)險(xiǎn)，并確定是否存在最有可能受益的特定亞組。AstraZeneca A B于2021年12月15日撤回了Brilique（替格瑞洛商品名）擴(kuò)大適應(yīng)證用于預(yù)防成人輕中度急性缺血性卒中或高危TIA后卒中復(fù)發(fā)的申請(qǐng)。

3 基于基因的精準(zhǔn)治療之路

CHANCE研究中藥物基因組結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP2C19LOF基因的患者拉低了氯吡格雷在整體人群中治療的臨床療效。對(duì)于攜帶CYP2C19LOF基因的患者，尋找替代藥物迫在眉睫。2017年，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院主導(dǎo)的Ⅱ期臨床研究——急性卒中或TIA患者血小板反應(yīng)性（platelet reactivity in acute stroke or transient ischemic attack，PRINCE）研究提示，與聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林相比，輕型卒中或TIA患者急性期使用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療可顯著降低血小板活性，減少抗血小板藥物的抵抗風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，聯(lián)合替格瑞洛的雙抗治療方案可能會(huì)增加微出血和任何出血的風(fēng)險(xiǎn)（圖4）[7]。

圖4 王伊龍教授在2018年國(guó)際卒中大會(huì)報(bào)告PRINCE結(jié)果

替格瑞洛成為攜帶CYP2Cl9LOF等位基因患者的重要選擇，可能解決未被滿足的臨床需求。CHANCE 2研究就是在上述數(shù)據(jù)的支持下，提出通過替格瑞洛的藥物特點(diǎn)，繞行未明殘余風(fēng)險(xiǎn)中的CYP2Cl9LOF基因[8]。CHANCE 2研究的結(jié)果顯示，基因指導(dǎo)下的雙抗治療用于HR-NICE患者可有穩(wěn)定的獲益。此研究中，HR-NICE患者的90 d卒中復(fù)發(fā)率降低了23%（圖5），其獲益可轉(zhuǎn)換為每預(yù)防1例卒中復(fù)發(fā)的NNT為63。同時(shí)，替格瑞洛相比于氯吡格雷，并沒有增加顱內(nèi)出血（0.1vs. 0.2%）的風(fēng)險(xiǎn)且2組的死亡率均較低（0.3vs. 0.6%）。簡(jiǎn)而言之，CHANCE 2研究旨在挖掘氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療最無效的患者，通過擴(kuò)大獲益、保持最低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)來權(quán)衡利弊兩端。

圖5 CHANCE 2研究證實(shí)替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙抗治療可降低攜帶CYP2C19 LOF等位基因患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

急性期治療需要基于基因檢測(cè)結(jié)果，這也是CHANCE 2研究首創(chuàng)的。該研究采用GMEX快速CYP2C19基因分型系統(tǒng)，利用口腔拭子采集標(biāo)本，將基因檢測(cè)時(shí)間縮短為85 min，為急診一線應(yīng)用提供了技術(shù)支持。

因此，《歐洲心臟雜志》特邀歐洲心腦血管病專家Giovanna Liuzzo教授和藥理學(xué)專家Carlo Patrono教授撰寫了評(píng)論——Give genotype-guided dual antiplatelet therapy a second CHANCE（給基因型指導(dǎo)下的雙聯(lián)抗血小板治療帶來的第2次機(jī)會(huì)）。該評(píng)述也提到了目前臨床與基于指南的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，基因指導(dǎo)下P2Y12受體阻滯劑選擇與預(yù)后的改善有關(guān)。在急性冠脈綜合征患者中，基因指導(dǎo)下的雙抗治療可降低20%～22%的主要心血管不良事件。CHANCE 2首次在卒中患者中，通過頭對(duì)頭比較，證實(shí)了替格瑞洛較氯吡格雷帶來的新增獲益。

4 替格瑞洛的瓶頸與突破

自2010年美國(guó)食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）對(duì)氯吡格雷增加了警示框，提示氯吡格雷低反應(yīng)性可能減弱其臨床療效，同時(shí)也提醒醫(yī)師應(yīng)對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性進(jìn)行檢測(cè)。CHANCE 2研究之前，在卒中人群中，如何處理氯吡格雷低反應(yīng)性尚沒有合適的解答，更強(qiáng)、更久、更多的抗血小板治療方案似乎都不奏效。CHANCE 2研究證實(shí)了替格瑞洛在伴有CYP2Cl9LOF基因的HR-NICE人群中，可以作為氯吡格雷的突破方案。然而，回望替格瑞洛的研究之路，不論是SOCRATES、THALES，還是CHANCE 2研究都證實(shí)了替格瑞洛會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，這可能就是替格瑞洛在卒中適應(yīng)證審批中的瓶頸吧。CHANCE 2研究帶著臨床的需求、先前研究的經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)，在精準(zhǔn)基因篩選治療的路上，走出了一片天。