牛蒡子的化學(xué)成分及心血管藥理研究進(jìn)展

馮婉琳，李 婧

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科）

牛蒡子是菊科兩年生草本植物牛蒡的干燥成熟果實(shí)，拉丁名為Arctium lappa L.，是一種藥食同源的植物?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其性寒、味辛甘，歸肺、胃二經(jīng)，具有疏散風(fēng)熱、宣肺透疹、解毒利咽的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)牛蒡子具有降血脂、降血壓、抗心衰、抗炎、抗氧化、降血糖、抗凝等心血管相關(guān)的藥理作用。本文綜述了中藥牛蒡子對(duì)心血管系統(tǒng)疾病作用的研究進(jìn)展，為牛蒡子的研發(fā)提供基礎(chǔ)。

1 化學(xué)成分

牛蒡子中可提取到多種化合物成分，其中木脂素類化合物含量最為豐富，牛蒡子苷和牛蒡子苷元為主要的活性成分物質(zhì)[1]。

1.1 木脂素類

經(jīng)高效薄層色譜法（HPLC）提取牛蒡子提取物，得到其活性成分有牛蒡子苷、牛蒡子苷元、雙牛蒡苷元及牛蒡苷元衍生物、丁酰內(nèi)酯木脂素二聚體、牛蒡素及新牛蒡子、（+）-secoisolariciresinol、（+）-7，8-didebydroarctigenin、8-hydroxypinoresinol、（+）-fraxiresinol、牛蒡酚及異牛蒡酚、異拉帕酚C、羅漢松脂素、松脂素、落葉松脂素醇等[1]。楊椏楠等[3]應(yīng)用現(xiàn)代色譜分析技術(shù)分析牛蒡子的化學(xué)成分，分離出10個(gè)化合物，其中1個(gè)新的8-O-4'型木脂素成分是首次分離得出，化學(xué)結(jié)構(gòu)被確定為（7R，8R）-4，7，9，9＇-tetrahydroxy-3，3＇-dimethoxy-8-4＇-oxyneolign-7＇-ene-9＇-O-β-D-glucopyranoside。研究表明，牛蒡子苷和牛蒡子苷元是主要的活性成分，其中牛蒡子苷含量為55.71%，牛蒡苷元含量為2.99%[4]。

1.2 酚酸類

牛蒡子的葉和根是酚酸類化合物存在的主要部位。主要成分包括咖啡酸、綠原酸、咖啡?？鼘幩嵫苌锏?。胥秀英等[5]通過(guò)乙酸乙酯萃取，制備型HPLC分離，得到6種酚酸類化學(xué)成分：3，4-二羥基苯丙烯酸-4-氧-β-D-葡萄糖苷、3-O-咖啡酰奎寧酸、3，4-二羥基苯丙烯酸、3，5-二咖啡?？鼘幩帷?，5-二咖啡?？鼘幩岷?，4-二咖啡?？鼘幩?，其中咖啡?？鼘幩嵫苌餅橹饕煞?。

1.3 萜類

牛蒡子中含有倍半萜和三萜類化合物。萜類化合物具有良好的脂溶性。通過(guò)氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀分析，倍半萜類主要有雅檻蘭樹(shù)油烯、蜂斗菜、β-桉葉醇等。三萜類主要有α-香樹(shù)脂醇、β-香樹(shù)脂醇、β-谷甾醇、β-胡蘿卜苷等[1]，常見(jiàn)的三萜類化合物是由30個(gè)碳原子構(gòu)成的四環(huán)三萜及五環(huán)三萜，少部分由27個(gè)碳原子構(gòu)成。

1.4 多糖類

牛蒡子多糖的總糖含量為64.27%，蛋白質(zhì)含量為19.38%，糖醛酸含量為5.32%。高浩天[6]通過(guò)超聲輔助-水提醇沉法提取，DEAE纖維素柱分離牛蒡子獲得4個(gè)多糖組分：FAP-W、FAP-S1、FAP-S2、FAP-S3，均有一定的抗氧化能力和降糖活性，其中FAP-W具有較優(yōu)的抗氧化和降糖活性，抗氧化效應(yīng)表現(xiàn)為在3.2×10-3mg/L時(shí)，DPPH自由基、羥基自由基、超氧陰離子清除率分別為58.89%、63.61%、82.53%，總還原力為0.1975，降糖活性表現(xiàn)為在2×10-2mg/L時(shí)，α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶抑制率分別為55.25%、54.12%。同時(shí)測(cè)得FAP-W主要由甘露糖、葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖組成，其摩爾百分比為3.4∶23.59∶21.27∶47.72。具有降脂作用的牛蒡菊糖也屬于此類化合物。

1.5 其他類化合物

牛蒡子中還含有脂肪油類、黃酮類、炔類化合物、維生素、氨基酸、生物堿類等成分。牛蒡子中具有多種脂肪油成分，如油酸甲酯、亞油酸甲酯、棕櫚酸甲酯、硬脂酸等，其中亞油酸含量最高[1]。張雪茹[7]研究發(fā)現(xiàn)亞油酸可以降低人體內(nèi)脂肪含量，具有良好的降脂功能。黃酮類化合物的最佳提取條件為加75%乙醇50 mL，超聲提取90 min。黃酮類成分中的山柰酚具有抗炎、抗氧化、血管內(nèi)皮保護(hù)、防治動(dòng)脈粥樣硬化等光譜生物活性[8]。炔類化合物主要存在于牛蒡子根中，有硫炔和多炔兩大類。研究發(fā)現(xiàn)可以從牛蒡子根中得到arctinoe a-b、arctinol a-b、arctinal、arctic acid b-c等13種硫炔類化合物。維生素類化合物含有維生素A、維生素B1、維生素C等[1]。

2 心血管藥理作用研究

2.1 降血脂

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)牛蒡子中的木脂素類化合物、多糖類化合物、萜類化合物等活性物質(zhì)具有良好的降脂作用[8，9]。宋宇宙[10]發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷作用的高脂模型組大鼠體質(zhì)量顯著下降，體內(nèi)甘油三酯、總膽固醇以及低密度脂蛋白（LDL-C）/高密度脂蛋白（HDL-C）比值等指標(biāo)顯著降低，其中高劑量組的降脂效果顯著優(yōu)于低劑量組。進(jìn)一步探討牛蒡子的降脂作用，發(fā)現(xiàn)主要降脂通路為AMPK通路。一方面，下調(diào)AMPK通路中的PPAR-γ、C/EBPα和SREBP-1C等轉(zhuǎn)錄因子，抑制成脂基因的表達(dá)，抑制脂肪細(xì)胞的合成以及脂質(zhì)的合成；另一方面，通過(guò)激活A(yù)MPK通路抑制激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）的活性，提高乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的磷酸化，抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸的釋放。此外，Hao等[11]在觀察牛蒡子作用于前列腺癌合并肥胖小鼠模型的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)其癌前脂肪因子/細(xì)胞因子比值顯著降低，可能與抑制游離脂肪酸的過(guò)度釋放密切相關(guān)。

2.2 降血壓

Liu等[12]建立自發(fā)性高血壓大鼠模型，對(duì)比觀察硝苯地平組的降壓效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，牛蒡子苷組大鼠收縮壓明顯下降，大鼠體內(nèi)血栓素B2以及胸主動(dòng)脈超氧陰離子水平等指標(biāo)顯著降低，NO生成增加，明顯改善高血壓大鼠的心臟收縮功能，其中降壓機(jī)制之一可能與降低超氧陰離子水平和增加eNOS磷酸化有關(guān)。研究牛蒡子降壓物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)主要活性物質(zhì)為木脂素類化合物[1]。付元元等[13]發(fā)現(xiàn)牛蒡子還可抑制血管內(nèi)皮增生以及心臟重塑，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其機(jī)制與抑制VEGF因子的生成密切相關(guān)。

2.3 抗心衰

心肌肥厚是心力衰竭發(fā)展過(guò)程中的重要病理生理過(guò)程。心肌肥厚一方面表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的肥大，另一方面表現(xiàn)為心肌間質(zhì)中纖維的異常增生。Li等[14]觀察牛蒡子苷作用于心肌肥厚小鼠模型的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)小鼠模型心肌細(xì)胞橫截面積以及心肌纖維百分比均明顯下降。用蛋白印跡試驗(yàn)（Western Bloting）探究牛蒡子苷的抗心衰機(jī)制，其結(jié)果表明，抗心衰機(jī)制與抑制MAPKs和AKT信號(hào)通路的過(guò)度激活密切相關(guān)。朱心瑤等[9]在考察牛蒡子作用于胰島素抵抗型小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，牛蒡子苷明顯降低小鼠心肌內(nèi)膠原纖維的生成抑制心肌肥厚，抑制TGF-β1/Smad3信號(hào)通道的激活可能是其機(jī)制之一。

2.4 抗炎

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)外刺激因子作用觸發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥因子浸潤(rùn)，可導(dǎo)致心臟重塑。周玉燕等[15]探討了牛蒡子對(duì)雷公藤甲素所致的腎毒性大鼠模型的影響及其可能機(jī)制，比較大鼠血清尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）等腎臟生化指標(biāo)和腎臟指數(shù)，牛蒡子組明顯下降，其機(jī)制主要通過(guò)NF-κB抗炎通路，抑制細(xì)胞的凋亡，提高細(xì)胞存活率，延緩炎癥進(jìn)展。牛蒡子中主要抗炎活性物質(zhì)為牛蒡子苷元，其他物質(zhì)如β-谷甾醇、β-胡蘿卜苷、角鯊烯等萜類化合物也具有抗炎活性[8，16]。此外，相關(guān)研究[17]發(fā)現(xiàn)牛蒡子抗炎機(jī)制還與激活A(yù)kt信號(hào)通路、抑制GSK-3β信號(hào)通路密切相關(guān)。這三條通路共同作用，抑制血清C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）等主要炎癥介質(zhì)的生成和釋放，減少LPO、NO、caspase-3、DNA片段化的產(chǎn)生，發(fā)揮其抗炎能力。

2.5 抗氧化

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，氧化和抗氧化的機(jī)體異常調(diào)節(jié)是誘發(fā)心血管疾病的眾多危險(xiǎn)因素之一。Zhang等[18]觀察牛蒡子對(duì)心肌梗死大鼠模型的影響，發(fā)現(xiàn)了牛蒡子的抗炎和抗氧化作用。進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)iNOS、COX-2、ERK1/2和HO-1途徑分別發(fā)揮三種效應(yīng)：其一，降低相關(guān)酶的活性，如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶-MB（CK-MB）、乳酸脫氫酶、血紅素加氧酶1（HO-1）、環(huán)氧合酶2（COX-2）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）；其二，降低相關(guān)物質(zhì)的水平，如丙二醛、IL-1β和IL-6；其三，提高相關(guān)酶活性，如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化。牛蒡子抗氧化作用的藥效物質(zhì)主要定位在多糖。同時(shí)，探討牛蒡子抗氧化效應(yīng)測(cè)定了清除DPPH·、·OH、O2-·和還原力的半數(shù)有效濃度（IC50）分別為1.05×10-3mg/L、1.21×10-3mg/L、1.25×10-3mg/L和1.43×10-3mg/L[19]，證實(shí)了牛蒡子中的多糖成分具有較好的氧化作用。牛蒡子中除了多糖成分外，木脂素類中的牛蒡子苷和牛蒡子苷元以及酚酸類化合物也具有一定的抗氧化活性[1，5]。

2.6 降血糖

胰島素抵抗導(dǎo)致糖脂代謝紊亂是粥樣斑塊形成的主要成因之一。Huating等[20]研究牛蒡子作用于自發(fā)性糖尿病大鼠模型中的影響，發(fā)現(xiàn)大鼠的空腹血糖水平顯著降低，同時(shí)牛蒡子還可以有效改善高血糖狀態(tài)下的血管病變。牛蒡子的降糖作用以及心血管保護(hù)作用，可以有效延緩高糖狀態(tài)對(duì)心血管的損傷進(jìn)程。在研究牛蒡子有效活性部位中，張華婷等[21]發(fā)現(xiàn)牛蒡子苷和咖啡?？鼘幩犷惢衔锞哂酗@著降糖作用，其中咖啡?？鼘幩嵫苌锏慕堤亲饔蒙踔翉?qiáng)于阿卡波糖，比牛蒡子中含量最高的木脂素類表現(xiàn)出來(lái)的降糖活性更為顯著。同時(shí)，3-O-咖啡?？鼘幩崤c牛蒡子總木脂素配伍使用后療效明顯優(yōu)于單獨(dú)使用。其機(jī)制主要為PI3K/PKB/Akt和AMPK信號(hào)通路，與促進(jìn)胰島素和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的釋放密切相關(guān)。

2.7 抗凝

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，凝血功能異常會(huì)增加心血管疾病事件的發(fā)生幾率和嚴(yán)重程度。朱凱等[22]通過(guò)對(duì)人血漿的凝血功能研究，觀察牛蒡子對(duì)血漿凝固的影響，牛蒡子具有明顯改善凝血功能的作用，其能夠有效改善血液流變學(xué)指標(biāo)，降低全血黏度，纖維蛋白原水平，提高凝血酶原時(shí)間，抑制血小板的異常聚集及活化。實(shí)驗(yàn)中證實(shí)牛蒡子的抗凝功能可以有效抑制血栓形成，減少血液瘀滯，降低血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究探討牛蒡子改善凝血功能的作用機(jī)制，認(rèn)為其主要通過(guò)PI3K/Akt/GSK-3β和MAPK信號(hào)通路，提高cAMP水平，同時(shí)顯著抑制凝血因子釋放和TXA2產(chǎn)生以及整合素蛋白αⅡβ3活化，誘導(dǎo)血小板聚集以及血凝塊收縮等，進(jìn)而改善凝血功能[23]。

2.8 免疫調(diào)節(jié)

Hui等[24]研究發(fā)現(xiàn)牛蒡子可上調(diào)作用于干擾素調(diào)節(jié)因子8（IRF8）mRNA的miR-127-5p從而促進(jìn)MDSC的積累，尤其是粒細(xì)胞MDSC（G-MDSC），來(lái)減輕脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的炎癥。此外，還可以通過(guò)提高精氨酸酶1（Arg-1）和iNOS的表達(dá)來(lái)促進(jìn)MDSCs對(duì)M1巨噬細(xì)胞極化的免疫抑制作用。然而，有研究表明牛蒡子還可以通過(guò)其他通路發(fā)揮免疫促進(jìn)作用。易莎等[25]發(fā)現(xiàn)牛蒡子能明顯上調(diào)脾臟組織中PPAR-γ的表達(dá)，進(jìn)而提高IL-4水平，降低IFN-γ水平，發(fā)揮免疫促進(jìn)作用。

牛蒡子的免疫調(diào)節(jié)作用現(xiàn)仍存在一些爭(zhēng)議，對(duì)免疫調(diào)節(jié)具有兩面性，既表現(xiàn)出抑制作用又發(fā)揮促進(jìn)作用，抑制作用可以抑制炎癥的發(fā)展進(jìn)程，對(duì)心血管起到保護(hù)作用。促進(jìn)作用則表現(xiàn)為對(duì)心血管疾病的治療產(chǎn)生反向作用。免疫調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)出來(lái)的不同可能與不同通路靶點(diǎn)作用有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)與展望

牛蒡子作為一種天然中草藥提取物，具有豐富的藥理作用。隨著研究的深入，牛蒡子的多靶點(diǎn)作用通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝、炎癥作用、氧化通路、血液循環(huán)等多種途徑對(duì)高脂血癥、心肌梗死、血栓形成、冠心病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、病毒性心肌炎等常見(jiàn)心血管疾病的治療具有良好的促進(jìn)作用?，F(xiàn)將牛蒡子對(duì)心血管系統(tǒng)研究的靶向通路歸納如下，以期為牛蒡子在心血管疾病的藥物研發(fā)提供理論依據(jù)。

圖1 牛蒡子多靶點(diǎn)作用通路文獻(xiàn)匯總（Fig.1 Literature summary of multi-target action pathway of Fructus Arctii）