抑郁癥的芳香療法

胡 靜，王 為，鄧維鈞

（上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué) a. 香料香精化妝品學(xué)部；b. 化工與環(huán)境工程學(xué)院，上海 201418）

抑郁癥是一種常見的精神障礙，患者常常感到悲傷、焦慮、空虛、無助、無價(jià)值、內(nèi)疚、易怒、羞愧，更有甚者會(huì)試圖自殺，且長(zhǎng)期持續(xù)、反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重?fù)p害個(gè)人的日常生活[1-3]。目前，超過3億人遭受抑郁癥的傷害，每年超過80萬患者自殺[4]。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2030年，抑郁癥將成為全世界導(dǎo)致殘疾的首要原因，成為21世紀(jì)最大的健康問題。近幾十年來，抑郁癥的全球患病率一直在上升，高達(dá)20%的人在其生命的某個(gè)階段會(huì)受到抑郁癥影響，但全球不到一半（很多國(guó)家低于10%）的患者接受了治療[4-5]。此外，抑郁癥還有與許多內(nèi)科疾病相關(guān)，共同患病率達(dá)10%，有的甚至超過20%，極大的增加了有效治療的挑戰(zhàn)[6-8]。

遺傳、心理、環(huán)境等因素均可能導(dǎo)致抑郁癥，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未明確。目前，普遍認(rèn)為是多方面因素共同作用產(chǎn)生的結(jié)果[9]。除了藥物治療，補(bǔ)充和代替療法在治療抑郁癥方面扮演著愈發(fā)重要的角色，尤其芳香療法受到了國(guó)內(nèi)外研究者的關(guān)注[10]。

1 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

抑郁癥成因復(fù)雜，目前還沒有形成普遍接受的解釋或明確的理論。抑郁癥發(fā)病機(jī)制的典型假設(shè)包括單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，受體，神經(jīng)可塑性，炎癥，環(huán)境和遺傳等。

1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說

多巴胺（dopamine，DA）[11]、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）[12]、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）[13]等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合后產(chǎn)生生物學(xué)作用，參與調(diào)節(jié)多種生理反應(yīng)。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間隙濃度降低被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的生物學(xué)基礎(chǔ)，該假說是接受度最高的抑郁癥發(fā)病機(jī)制，且為之后的許多研究奠定了基礎(chǔ)。

1.2 受體假說

研究者們發(fā)現(xiàn)單胺類受體表達(dá)與抑郁癥之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性后，Schildkraut等[14]于1965年首次提出NE受體假說，Coppen等[15]在1965年首次提出5-HT受體假說，Andersen 等[16]于1975年首次提出DA受體學(xué)說。這些受體學(xué)說的提出，為新型抗抑郁藥的研發(fā)提供了新的作用靶點(diǎn)。

1.3 神經(jīng)可塑性假說

早年針對(duì)“DA和5-HT的耗竭會(huì)使人體出現(xiàn)抑郁癥狀”[17]的研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)了三環(huán)類（tricyclic antidepressive agents，TCAs）、單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）等可迅速提高患者中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度的藥物, 但抑郁癥患者的臨床癥狀常常需要經(jīng)過幾周甚至幾個(gè)月才開始緩解，這種狀況難以解釋[18]。

神經(jīng)可塑性假說應(yīng)運(yùn)而生，此假說認(rèn)為，控制心境相關(guān)的大腦中的不同區(qū)域神經(jīng)可塑性改變導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生, 這些變化主要有海馬錐體神經(jīng)元萎縮、大腦海馬區(qū)域神經(jīng)發(fā)生減少、神經(jīng)膠質(zhì)密度減低、前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元體積減少[19]。因此，海馬體在抑郁癥的發(fā)生中扮演著重要角色，刺激海馬神經(jīng)來抗抑郁符合此假說的解釋，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)性因子有助于抑郁癥的診斷和治療[20]。

1.4 炎癥假說

臨床發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在沒有其他疾病的情況下，體內(nèi)的炎癥因子也會(huì)上升，同時(shí)存在腸道微生物群失調(diào)。生活、心理壓力等外界刺激均可能會(huì)觸發(fā)非感染性炎癥，激活免疫系統(tǒng)，這是機(jī)體對(duì)刺激反應(yīng)做出的調(diào)節(jié)來使得體內(nèi)恢復(fù)平衡。然而長(zhǎng)期或反復(fù)暴露于應(yīng)激狀態(tài)，炎性反應(yīng)無法恢復(fù)平衡，細(xì)胞因子會(huì)刺激大腦，增大抑郁癥和其他并發(fā)癥的發(fā)病率[21]。

腸道微生物群是近年來研究的熱點(diǎn)，基于炎癥假說研究發(fā)現(xiàn)腸-腦軸在許多精神疾病中起著關(guān)鍵作用[22]。在健康人體腸道中有1014個(gè)細(xì)胞，約為人體細(xì)胞的10倍，人體免疫系統(tǒng)需要腸道微生物群的調(diào)節(jié)[23]。腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)激活，生成的炎性因子傳入中樞，激活膠質(zhì)細(xì)胞，引起抑郁情緒[24]。該假說的發(fā)展為抑郁癥的治療提供了新思路。

1.5 社會(huì)環(huán)境與遺傳因素

自身心理素質(zhì)、社會(huì)環(huán)境、遺傳等也是導(dǎo)致抑郁癥的原因。研究者發(fā)現(xiàn)抑郁癥遺傳發(fā)病率高達(dá)35%，血緣關(guān)系越高患病率越高，而且女性患病率高于男性[26]。

2 抑郁癥的藥物治療

目前，抑郁癥的最主要的治療方式是藥物治療，服用藥物有利于快速改善癥狀，但存在諸多副作用，臨床上需要根據(jù)患者病情輕重緩急、個(gè)體差異、病程長(zhǎng)短、以往治療效果等情況來選擇相應(yīng)治療。

2.1 三環(huán)類

TCAs，作為第1代單胺再攝取抑制劑，為經(jīng)典的抗抑郁藥[27]。因?yàn)樗麄冇?個(gè)苯環(huán)和1個(gè)丙咪嗪類雜環(huán)構(gòu)成，故稱為三環(huán)類抗抑郁制劑。使突觸間隙NE和5-HT含量升高，能較好調(diào)節(jié)情緒，發(fā)揮抗抑郁作用，但毒副作用多，目前已較少使用。

2.2 單胺氧化酶抑制劑

異丙肼是最早成功治療抑郁癥的MAOI藥物，當(dāng)時(shí)是為了治療肺結(jié)核而開發(fā)的，但研究發(fā)現(xiàn)它可以改善抑郁癥的臨床癥狀，如緩解壓抑、振奮情緒等[28]。目前，嗎氯貝胺是臨床使用最多的新一代抗抑郁藥物，可以使NE和5-HT的濃度在腦內(nèi)突觸間隙中增加，從而起到抗抑郁作用。

2.3 選擇性再攝取抑制劑

SSRIs是上世紀(jì)70年代研制的抗抑郁藥，目前仍是一線用藥，品種多達(dá)30余種。機(jī)制是選擇性的抑制突觸神經(jīng)元對(duì)5-HT的攝取，從而增加突觸間隙的5-HT的濃度，進(jìn)而達(dá)到抗抑郁目的。

2.4 其他抗抑郁藥物

新型抗抑郁藥物較傳統(tǒng)的藥效增強(qiáng)、毒副作用減弱，但患者容易產(chǎn)生耐藥性，病情容易復(fù)發(fā)，給治療帶來極大困難[29]。據(jù)報(bào)道，在重度抑郁癥患者中，只有約60%的臨床抑郁癥患者在使用SSRIs進(jìn)行傳統(tǒng)治療后獲得緩解，其余10%～30%的患者表現(xiàn)出治療耐藥癥狀。隨著時(shí)代的進(jìn)步，根據(jù)不同抑郁癥發(fā)病機(jī)制，不同的藥物相繼被研制如：褪黑素類藥物、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子類藥物等。

3 芳香療法

藥物治療可能會(huì)伴有惡心、失眠、煩躁、嗜睡、性功能障礙、心血管病等副作用[30]，且費(fèi)用高、療程長(zhǎng)，還可能出現(xiàn)治療無效等情況。因此，越來越多的患者選擇非藥物干預(yù)措施。據(jù)報(bào)道，在美國(guó)，約有53.6%的抑郁癥患者使用了非藥物干預(yù)[31]。

非藥物干預(yù)（芳香療法[32]、電休克治療[33]、音樂治療[34]、運(yùn)動(dòng)治療[35]、行為激活療法[36]等）在抑郁癥的治療過程中配合藥物治療可以起到相得益彰的作用。其中芳香療法，是歷經(jīng)數(shù)千年發(fā)展起來的以經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)的治療方法，為抑郁癥的治療提供了一種新的研究方向。雖然精油抗抑郁的藥理學(xué)機(jī)制尚未明確，但其具有作用效果快、毒副作用少的優(yōu)勢(shì)。

芳香療法的名字來源于“Aroma”這個(gè)詞，是治愈一個(gè)人的思想、身體和靈魂的自然方式。6000年前，埃及、中國(guó)和印度等許多古代文明就已經(jīng)將此作為一種流行治療方法[37]。有記錄顯示，在公元10世紀(jì)[38]，已經(jīng)應(yīng)用了蒸餾油的治療用途。據(jù)估計(jì)，地球大約有350 000種植物，其中大約17 500種是芳香植物[39]。與中醫(yī)相似，其治療講求整體，是利用芳香植物的提取物來平衡、協(xié)調(diào)和促進(jìn)身心健康的藝術(shù)和科學(xué)。芳香療法在治療情緒、神經(jīng)、心理疾病方面十分有效，甚至可以超越意識(shí)層面。

嗅覺在芳香療法中尤其重要，與人類的情緒緊密相關(guān)。嗅神經(jīng)與邊緣系統(tǒng)有著廣泛的結(jié)構(gòu)重疊，而邊緣系統(tǒng)在人類和其他哺乳動(dòng)物的情緒中起著重要作用。與視覺、聽覺和觸覺刺激相比，氣味會(huì)引發(fā)更多情緒化的記憶，這種特殊氣味喚起情感記憶的能力被稱為“普魯斯特效應(yīng)”[40]。

隨著芳香療法越來越受歡迎，深入分析芳香療法的臨床療效以及研究其作用機(jī)制極具意義。

3.1 抑郁癥研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

精油是植物提取出的精華部分，安全綠色，有一些精油具有抗抑郁活性，如表1所示，其活性成分β-蒎烯常見于檸檬油、肉豆蔻油和迷迭香油中；芳樟醇常見于薰衣草油、鼠尾草油和迷迭香油中；香葉醇常見于迷迭香、玫瑰精油、檸檬油、鼠尾草油中；檸檬烯常見于檸檬油、佛手柑精油、胡椒精油和紫蘇油中。這揭示了一種活性成分可存在于多種植物中，這類物質(zhì)可能是抗抑郁活性化學(xué)物質(zhì)的基礎(chǔ)。

表1 部分精油的抗抑郁作用Tab.1 Antidepressant effects of some essential oils

給藥方式：i. g.灌胃給藥；i. p.腹腔注射；i. a.吸入給藥；s. c.皮下注射；p. o.口服給藥。

檢測(cè)方法：GC- MS氣相色譜/質(zhì)譜連用；GCFTIR氣相色譜/傅里葉變換紅外光譜；GC- FID氣相色譜/火焰離子化檢測(cè)器；UPLC-MS高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。

這些活性物質(zhì)主要是萜類和芳香族化合物，可

以作為新藥發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或合成來優(yōu)化活性分子結(jié)構(gòu)，用于新藥研發(fā)工作。目前，雖然分析確定了精油的主要化學(xué)成分，但其化學(xué)成分抗抑郁研究還不足。因此，有必要對(duì)精油的主要化學(xué)成分進(jìn)行系統(tǒng)的抗抑郁評(píng)價(jià)，為研發(fā)抗抑郁新藥提供基礎(chǔ)。

表1（續(xù)）

從植物精油抗抑郁活性看，精油提取物在多種抗抑郁動(dòng)物模型上顯示了抗抑郁效果。這些研究揭示了精油具有多系統(tǒng)活性，能夠協(xié)同發(fā)揮抗抑郁效果。現(xiàn)有研究表明精油抗抑郁機(jī)制研究對(duì)于作用靶點(diǎn)環(huán)節(jié)存在缺失，多數(shù)研究停留在藥效評(píng)價(jià)方面，即使是多層面、系統(tǒng)的藥效評(píng)價(jià)，也難以揭示精油的抗抑郁機(jī)制，這方面研究工作有待深入[41]。

3.2 芳香療法的作用途徑

芳香療法過程中一般通過吸入、皮膚吸收和口服的方式，如圖1所示。使精油進(jìn)入人體產(chǎn)生特定治療效果，吸入是最快的直接進(jìn)入人體的途徑，并伴隨產(chǎn)生心理效應(yīng)；由于精油的成分是小的脂溶性分子，可以通過皮膚直接吸收到血液中，親油性使其可以穿過細(xì)胞膜、通過血腦屏障，在納摩爾濃度下表現(xiàn)出藥理作用；口服給藥是最簡(jiǎn)單、最快捷的給藥方式，且可以控制給藥量，在法國(guó)使用相對(duì)廣泛。

圖1 芳香療法的作用方式Fig.1 Action mode of aromatherapy

3.2.1 吸入途徑

吸入法，氣味分子與位于鼻嗅上皮上的嗅覺感受器結(jié)合，進(jìn)一步將來信號(hào)傳遞到嗅球。嗅球中的二尖瓣、簇狀細(xì)胞接收信號(hào)初級(jí)輸入后將信息從球頭傳輸?shù)礁叩拇竽X區(qū)域[68]。精油的氣味本身能對(duì)健康產(chǎn)生有益的影響。

嗅覺受體基因占所有基因的3%，是人類基因組中最大的基因家族。人體內(nèi)的嗅覺感受器細(xì)胞，幾乎存在于每一個(gè)器官，包括皮膚、大腦、心臟和胃腸道[69]。嗅覺刺激被記錄在大腦中，直接將感覺信息傳遞到杏仁核而不投射到下丘腦。嗅覺與大腦以大約200 ms的傳輸速度運(yùn)行，超過其他感官系統(tǒng)，單一分子足以觸發(fā)受體部位的動(dòng)作電位[70]。

在鼻腔里，不僅有嗅覺系統(tǒng)，還有三叉神經(jīng)系統(tǒng)。據(jù)稱人類能夠區(qū)分1萬億種不同的氣味[71]。人類的嗅覺相當(dāng)靈敏，在生物學(xué)上是非常重要的。通過嗅覺使氣味作用于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)和各種大腦中樞，調(diào)節(jié)感知、認(rèn)知和行為[72]。

3.2.2 皮膚途徑

精油可以通過肺部和鼻黏膜吸收進(jìn)入血液，被人體吸收。有研究中建立了嗅覺缺失模型來確定精油的作用途徑。用幾種化學(xué)物質(zhì)沖洗小鼠鼻腔，使其無法察覺氣味。其中，嗅覺缺失并不干擾薰衣草精油的抗焦慮作用[73]。然而，薰衣草精油的主要成分芳樟醇在嗅覺缺失小鼠中沒有表現(xiàn)出抗焦慮作用[74]。這些結(jié)果表明，芳樟醇的抗焦慮作用僅由嗅覺輸入觸發(fā)，薰衣草精油的作用可能是通過進(jìn)入血液循環(huán)而觸發(fā)的。

在香薰按摩時(shí)，精油分子通過皮膚及黏膜組織，進(jìn)行人體血液循環(huán)作用于目標(biāo)器官。然后經(jīng)皮膚、或通過腎臟經(jīng)由尿液，或由腸、肺等排出。研究認(rèn)為，精油的分子結(jié)構(gòu)較小，極易滲透皮膚，迅速到達(dá)真皮層、皮下組織，滲透入血液，并隨血液運(yùn)行到人的全身。

3.2.3 口腔途徑

口服精油，一般會(huì)全部并快速吸收?？诜緩轿樟扛撸髣┝靠诜赡墚a(chǎn)生嚴(yán)重毒性，甚至危及生命。毒理學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)告了有關(guān)兒童和成人口服精油后產(chǎn)生中毒狀況。所以，在沒有專業(yè)人員指導(dǎo)情況下，不建議口服。

3.3 芳香療法的人體實(shí)驗(yàn)

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，研究者選取一些效果良好且適合人類的精油進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。并將人群分為患者、產(chǎn)婦、癡呆和健康分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明芳香療法可以有效緩解人的焦慮和抑郁，說明精油在抗抑郁活性方面具有極大的潛力，更加深入探究芳療的作用機(jī)制，為抗抑郁的治療有深遠(yuǎn)影響。結(jié)果如表2所示。

表2 精油緩解抑郁人體實(shí)驗(yàn)Tab.2 Human experiment of relieving depression with essential oils

4 安全性

芳香療法的安全臨床指南往往是基于常識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的推測(cè)，而不是根據(jù)可靠的臨床數(shù)據(jù)，這意味著其存在潛在安全風(fēng)險(xiǎn)。精油與其他藥物相互作用、不良反應(yīng)是需要注意的問題。

在配合藥物使用時(shí)，一些精油可能會(huì)降低或增強(qiáng)某些藥物的效力，這取決于使用的含量、濃度和使用方法?；加写萍に匾蕾囆园┌Y的人應(yīng)避免使用具有植物雌激素樣活性的精油，包括茴香、鼠尾草、苦茴香、甜茴香、桃金娘和八角茴香。一項(xiàng)對(duì)大鼠的體外研究表明，薄荷和桉樹精油不應(yīng)在靜脈導(dǎo)管部位附近使用，這可能會(huì)增加藥物的吸收[88]。

芳香療法使用的精油，需進(jìn)行斑貼試驗(yàn)，要求不能引起皮膚敏感或刺激。含有醛類和酚類的精油可能導(dǎo)致眼睛、粘膜和皮膚的刺激和致敏；檸檬烯可能會(huì)引起濕疹反應(yīng)；佛手柑油容易發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致色素沉著；檀香油可能會(huì)加重哮喘癥狀等等。有呼吸系統(tǒng)疾病的患者，必須安全地控制所選擇的油量、輸送介質(zhì)和吸入時(shí)間。所以在進(jìn)行芳香療法前，需要了解相關(guān)的禁忌并且嚴(yán)格按照專業(yè)人員的指導(dǎo)。

5 結(jié) 語(yǔ)

越來越多的臨床試驗(yàn)和薈萃分析表明，芳香療法不是偽科學(xué)，在心理治療方面有著良好的效果與巨大的潛力，正逐漸被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所接受。芳香療法的最新進(jìn)展表明：①芳香療法在抗抑郁方面展現(xiàn)出很好的緩解效果。②目前的芳香療法抗抑郁的作用機(jī)理尚未明確，多數(shù)研究停留在藥效評(píng)價(jià)方面。③嗅覺系統(tǒng)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)通路研究結(jié)果吸引了許多研究者的關(guān)注，嗅覺生理學(xué)可能在抗抑郁方面起著重要的作用。④芳香療法的安全臨床指南往往是基于常識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的推測(cè)，鑒于精油的使用劑量低以及臨床使用的大量經(jīng)驗(yàn)，芳香療法總體上是安全的。

隨著抑郁癥在全球范圍內(nèi)的不斷增加，以及傳統(tǒng)藥物治療存在的缺陷性，芳香療法可能會(huì)作為臨床醫(yī)學(xué)的輔助手段，受到患者的歡迎，得到廣泛的應(yīng)用。此外，芳香療法抗抑郁機(jī)制的研究為抗抑郁藥物的研制提供了新的思路-源于自然的綠色饋贈(zèng)，歸于人體的和諧美麗。