纖維肉瘤型隆突性皮膚纖維肉瘤伴肺轉(zhuǎn)移1例報告

何璋海 李寶璇 李海剛 王 林

隆突性皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans,DFSP)是一種發(fā)生在真皮層及皮下組織、發(fā)病率較低的低度惡性潛能的腫瘤，具有局部侵襲性且容易復發(fā)的特點[1]，但極少發(fā)生轉(zhuǎn)移[2]。DFSP按組織學可分為10多個亞型，其中以纖維肉瘤型(fibrosarcomatous dermatofibrosarcoma protuberans,FS-DFSP)最容易復發(fā)，侵襲性最強?，F(xiàn)報告1例伴肺轉(zhuǎn)移的纖維肉瘤型隆突性皮膚纖維肉瘤。

1 病例報告

患者男性，60歲，因發(fā)現(xiàn)左肩鎖關(guān)節(jié)腫物2年余入住中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院，2年來腫塊無明顯增大，無明顯不適，周圍皮膚紅紺。

2018年4月，首次入院時查體左肩關(guān)節(jié)觸及一腫塊，腫塊表面皮膚紅腫，活動度欠佳。MRI檢查：左肩鎖關(guān)節(jié)后上部皮下脂肪層內(nèi)見一梭形腫塊，大小約64 mm×39 mm×42 mm，內(nèi)見條索狀T1W1高T2W1壓脂低信號分割，考慮偏良性病變，神經(jīng)源性或血管瘤腫瘤可能性大。行腫塊手術(shù)單純切除，術(shù)后病理檢查：左肩部原發(fā)腫物，巨檢：皮下見一結(jié)節(jié)狀腫物，大小約7 cm×4.7 cm×2.6 cm，切面灰紅灰白色，實性，部分質(zhì)軟，部分質(zhì)中，邊界欠清。鏡檢：浸潤皮下脂肪組織成蜂窩狀，梭形腫瘤細胞稀疏或密集生長，稀疏區(qū)呈車輔狀或魚骨狀、漩渦狀排列，密集區(qū)呈長條束狀排列或血管外皮瘤樣排列(圖1A)，瘤細胞密集區(qū)細胞核深染，核分裂像易見(約23個/10HPF)。免疫組化：P53(+)，S-100部分(+)(圖1B)、SOX10部分(+)，CD34彌漫(+)(圖1C)，EMA、Actin、Desmin、CD31、HMB45、MelanA均為(-)，Ki67約25%(+)。診斷符合惡性間葉源性腫瘤，需要鑒別惡性外周神經(jīng)鞘瘤、梭形細胞黑色素瘤與隆突性皮膚纖維肉瘤，結(jié)合臨床及腫物生長方式，傾向于纖維肉瘤型隆突性皮膚纖維肉瘤(ICD-0編碼 8832/3)。術(shù)后未行放療和化療治療。

圖1 A：原發(fā)灶HE，瘤細胞呈“魚骨狀”排列；B：原發(fā)灶瘤細胞S-100部分(+)；C：原發(fā)灶CD34彌漫(+)

2018年9月，因腫瘤于原手術(shù)部位復發(fā)入院。查體：左肩見一隆起型腫物，活動度欠佳，腫塊周圍皮膚紅紺。MRI檢查：左肩背部皮膚增厚，皮下脂肪層內(nèi)見一梭形腫塊，大小約22.4 mm×16.1 mm×25.4 mm，T1W1呈等低信號，T2W1呈稍高信號，提示局部腫瘤復發(fā)。行腫瘤擴大切除+皮瓣植入術(shù)，切除腫塊送病理檢查。巨檢：距皮膚最近切緣約2.5 cm處見一隆起型腫物，大小約2.5 cm×2.5 cm×2 cm，切面灰白灰褐色，魚肉樣，邊界欠清，表面皮膚未見潰瘍。鏡檢：腫瘤細胞形態(tài)同原發(fā)腫物，梭形細胞呈席紋狀排列。免疫組化：CD34部分(+)，S-100個別(+)，Ki67熱點區(qū)域約35%(+)，SOX10、Actin、Desmin、HMB45、MelanA均(-)。診斷符合纖維肉瘤型隆突性皮膚纖維肉瘤復發(fā)。術(shù)后行左肩局部放療，放療劑量60 Gy，30次。

2020年8月，隨診體檢，外院肺部CT顯示：左肺上葉尖后段見大小約57 mm×52 mm的腫塊，見分葉征、毛刺征，內(nèi)部密度不均勻。左肺見多個結(jié)節(jié)影，最大徑8 mm，右肺見多結(jié)節(jié)影，最大徑3 mm，左肺門和縱膈見多發(fā)淋巴結(jié)增大，提示肺轉(zhuǎn)移瘤伴左肺門、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖2)。行穿刺活檢，活檢結(jié)果：巨檢見灰白色穿刺樣組織兩條，長1.8～2 cm，直徑均0.1 cm，鏡檢：梭形細胞腫瘤，于肺泡間隔中浸潤性生長，細胞中度異型，核分裂像多見，可見病理性核分裂像(圖3A)。免疫組化：S100(-)(圖3B)，H3K27me3部分弱(+)、CD34(+)(圖3C)，SOX10、EMA、STAT6均為(-)，P53約70%弱(+)，Ki67約15%(+)，TTF-1肺泡上皮(+)。診斷符合惡性間葉源性腫瘤，較符合惡性外周神經(jīng)鞘瘤。

圖2 肺轉(zhuǎn)移灶治療前CT

圖3 A：肺轉(zhuǎn)移灶HE，瘤細胞呈“席紋狀”排列。B：肺轉(zhuǎn)移灶瘤細胞S-100(-)，EnVision法。C：肺轉(zhuǎn)移灶CD34彌漫(+)，EnVision法

后行放射粒子消融術(shù)治療，未行化療，術(shù)后CT效果如圖4。

圖4 肺轉(zhuǎn)移灶治療后CT

2020年9月行NGS檢測。結(jié)果如下：COL1A1 exon32-PDGFB exon2 融合(圖5)，CDKN2A、CDKN2B 基因缺失，RAD51C/ANKFN1重排，RAD51C/CA10重排。

圖5 二代基因測序(NGS)顯示COL1A1/PDGFB基因融合

2 討論

DFSP占成人軟組織肉瘤的5%，約占全部惡性腫瘤的0.1%[3]，而FS-DFSP占DFSP的5%～16%，病理組織學表現(xiàn)為部分區(qū)域腫瘤細胞異型性明顯，核分裂像增多，見較多病理性核分裂像(>4個/10 HPF)；部分瘤細胞排列甚至失去典型席紋狀結(jié)構(gòu)，而呈魚骨狀或條束狀排列，類似纖維肉瘤。鑒別診斷上，需要與以下腫瘤鑒別：(1)惡性神經(jīng)鞘瘤：多見于深部組織，與神經(jīng)關(guān)系密切；鏡下腫瘤常顯示交替性分布的細胞稀疏區(qū)和豐富區(qū)，稀疏區(qū)內(nèi)血管周圍可見瘤細胞聚集，細胞核呈逗點狀或波浪狀；免疫組化：瘤細胞可表達S-100和SOX10,EMA(+)，但相關(guān)研究表明H3K27me3的表達缺失，則對惡性神經(jīng)鞘瘤的診斷具有更高的敏感性和特異性，整體檢出率可達65.11%[4]，根據(jù)其發(fā)病原因可分成NF-1相關(guān)型、散發(fā)型及放療(radiation therapy,RT)相關(guān)型。本病例在二次復發(fā)后進行了放療，但放療距離發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移病灶尚不足兩年，放療是否導致兩種惡性梭形細胞腫瘤的轉(zhuǎn)變或分化還有待考證；(2)惡性纖維組織細胞瘤：目前歸入未分化肉瘤，多見于深部軟組織，細胞明顯異型，常見瘤巨細胞，核分裂像多見，瘤細胞CD34(+)，局部可見含鐵血黃素成分；(3)淺表性纖維肉瘤：細胞排列呈鯡魚骨樣結(jié)構(gòu)，異型性明顯，CD34(-)。

鑒于纖維/肌纖維/纖維組織腫瘤在形態(tài)學和免疫表型上均有較多重疊，在難以明確區(qū)分的情況下，二代基因測序(NGS)就能在忽略傳統(tǒng)病理診斷的差異，提供明確的靶向用藥方案。研究發(fā)現(xiàn)，DFSP中存在特異性COL1A1/PDGFB 基因融合[5]，且檢出率達87%，即使在黏液型、纖維肉瘤型、色素型也陽性，對照組陰性的結(jié)果也證實了COL1A1/PDGFB 融合基因的表達與病理類型無關(guān)[6]。DFSP發(fā)病的分子機制是DFSP存在17號染色體和22號染色體易位及額外環(huán)狀染色體，導致17號染色體上的Ⅰ型A1膠原基因(collagen type Ⅰ a gene,COL1A1)同22號染色體上血小板衍生的生長因子β鏈基因(platelet-derived growth factor B-chain gene,PDGFB)相融合，發(fā)生分子結(jié)構(gòu)重排，產(chǎn)生COL1A1/PDGFB融合基因，該融合基因是DFSP特異性、唯一融合的基因，在其他腫瘤中未檢測到該基因。綜合本例腫瘤生長特性、組織學、免疫組化以及NGS結(jié)果，本例似乎更符合FS-DFSP 的診斷。

COL1A1/PDGFB基因融合是伊馬替尼對FS-DFSP靶向治療的依據(jù)[7]。伊馬替尼屬于酪氨酸激酶抑制劑，治療主要有這兩方面作用：①針對效應T cell調(diào)節(jié)腫瘤細胞消亡的免疫調(diào)節(jié)治療，通過上調(diào)抗原提呈作用，以及促進腫瘤微環(huán)境中炎癥因子和免疫應答相關(guān)細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，使腫瘤浸潤在細胞毒性T cell中[8]；②抑制腫瘤基因激活信號通路。美國食品及藥品管理局(FDA)及歐洲藥品管理局(EMA)早年已經(jīng)批準甲磺酸伊馬替尼可適用于復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性的DFSP治療[9]，而對于無法手術(shù)切除或切緣陽性的病例，可用伊馬替尼治療后再評估能否手術(shù)切除或局部放療[10]，本病例后期已出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移以及縱膈轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以切除，結(jié)合NGS結(jié)果，服用伊馬替尼。隨訪至今，患者接受放射粒子治療2次，規(guī)律服用甲磺酸伊馬替尼11個月，治療劑量400 mg/d，隨訪CT顯示：左上肺尖后段不規(guī)則軟組織密度影，大小2 mm×43 mm，邊界不清，縱膈內(nèi)結(jié)構(gòu)清楚，縱膈、雙側(cè)肺門未見明確淋巴結(jié)腫大影。隨訪至今，未見腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移。

DFSP病理亞型較多且形態(tài)相當復雜，CD34瘤細胞彌漫陽性，結(jié)合NGS檢測COL1A1/PDGFB基因融合，可作為其診斷的重要手段，并為伊馬替尼靶向治療提供依據(jù)。