托伐普坦不良反應(yīng)信號挖掘與分析

張 科 王 嬌 李 波 宋 崟 袁恒杰 李正翔▲

1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 300052；2.天津市和平區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，天津 300052

低鈉血癥是一種常見的電解質(zhì)紊亂疾病，住院患者的發(fā)病率在15%～30%，而重癥患者的發(fā)病率高達(dá)40%?；颊呔驮\時主訴癥狀以原發(fā)疾病的首發(fā)癥狀為主，很少關(guān)注低鈉血癥的存在。然而合并低鈉血癥的住院患者病死率很高，一項低鈉血癥與死亡風(fēng)險關(guān)系的meta 分析研究發(fā)現(xiàn)，合并嚴(yán)重低鈉血癥的住院患者1年病死率高達(dá)20%。托伐普坦是首個用于治療低鈉血癥的非肽類的選擇性血管加壓Ⅱ型受體（V2 受體）拮抗劑。通過拮抗V2 受體抑制水的重吸收，增加尿液中自由水排出，降低尿液滲透壓升高血鈉水平，可以有效糾正高容量和等容量性低鈉血癥。該藥于2009年5月19日在美國上市，2012年2月22日在中國上市，中國批準(zhǔn)的適應(yīng)證為明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥（包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合征的患者）和心力衰竭引起的體液潴留的治療。美國、日本等國家除了上述適應(yīng)癥外還被批準(zhǔn)用于常染色體顯性遺傳性多囊腎病的治療。目前對于托伐普坦不良反應(yīng)（adverse reaction，ADR）信號挖掘的研究較少，使用目前主流的ADR 信號挖掘方法進(jìn)行研究，可以發(fā)現(xiàn)潛在的高危信號并對已知ADR 進(jìn)行強(qiáng)度排序，為藥物的安全使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與處理

本研究目標(biāo)藥物為“托伐普坦”，使用美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）公共數(shù)據(jù)公開項目（Public Data Open Project，OpenFDA）在線服務(wù)平臺，對應(yīng)的檢索詞為：“tolvaptan”和“samsca”，檢索的時間范圍以托伐普坦在美國上市時間2009年5月19日開始到2021年12月31日。由于數(shù)據(jù)庫中的ADR 報告存在信息不全或信息錯誤、重復(fù)呈報、呈報信息未經(jīng)核實(shí)等問題，需要對數(shù)據(jù)去重，并刪除非藥物及藥物名稱不確定的數(shù)據(jù)，收集和統(tǒng)計納入研究的ADR 報告中呈報時間、患者性別和年齡以及呈報國家或地區(qū)等信息。

1.2 信號檢測方法

藥物ADR 信號挖掘常使用比例失衡法，包括貝葉斯法和頻率法兩類，其中后者由于計算簡便且敏感性高，應(yīng)用更為廣泛。常用的頻率法包括報告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和比例報告比法（proportional reporting ratio，PRR），二者均具有計算簡便和計算結(jié)果一致性好，同時能消除多數(shù)偏倚等優(yōu)點(diǎn)，計算過程使用四格表法。故本研究采用報告比值比法對托伐普坦ADR 信號進(jìn)行挖掘。挖掘過程中當(dāng)ADR 報告例數(shù)≥3，且ROR 95%CI 的下限＞1 即表示ADR 信號產(chǎn)生，ROR 值的大小表示藥物與ADR 之間的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)弱。得到陽性信號按照系統(tǒng)器官分類（system organ classification，SOC）和首選術(shù)語（preferred term，PT）進(jìn)行分類統(tǒng)計，具體計算方法見表1。

表1 ROR 法四格表和ROR 的計算公式

2 結(jié)果

2.1 ADR 報告基本情況

在檢索時間范圍內(nèi)共收到92 240 例ADR 報告，其中托伐普坦的報告7816 例，占全部ADR 的0.848%。死亡、致殘、危及生命及住院等嚴(yán)重報告6653 例，占總數(shù)的85.11%。各年度報告數(shù)及嚴(yán)重程度分布見圖1。主要呈報國家分布如下：日本3637例，占46.53%；其次為美國2825 例，占36.14%；加拿大216例，占2.76%；德國214 例，占2.74%；英國175 例，占2.24%，這些國家ADR 數(shù)量合計比例為90.41%；年齡統(tǒng)計中共得到報告5626 例，約占總報告數(shù)量的71.98%，主要原因是報告中缺失了年齡信息。年齡分布以＞65 歲老年患者為主，共2865 例，占50.92%；40～65 歲共計2067 例，占36.74%；＜40 歲的患者只占12.34%。在性別構(gòu)成上（性別信息缺失除外），女性（3543 例，52.23%）多于男性（3240 例，47.77%）。托伐普坦上市后ADR 呈報人員各異，主要來自醫(yī)生（3746 例，47.93%）、消費(fèi)者或非健康專業(yè)人員（1346 例，17.22%）、藥劑師（1276 例，16.33%）、其他衛(wèi)生專業(yè)人員（1211例，15.49%）等。

圖1 托伐普坦凈ADR 報告年度分布圖

2.2 ADR 信號強(qiáng)度與分類

按照ADR 例數(shù)≥3 例，且ROR 的95%CI 下限＞1的篩選條件，共計檢測得到風(fēng)險信號49 個，涉及ADR 7863 個。經(jīng)過SOC 分類匯總共計12 個系統(tǒng)器官，各系統(tǒng)器官中信號強(qiáng)度存在差異，結(jié)果見表2。49 個風(fēng)險信號中與說明書收錄一致的40 個，其中敗血癥（ROR=6.79）、肺炎（ROR=5.32）、摔倒（ROR=2.59）3 個風(fēng)險信號說明書尚未收錄，結(jié)果見表3。

表2 托伐普坦ADR 信號的SOC 統(tǒng)計結(jié)果

表3 托伐普坦的ADR 信號檢測結(jié)果

3 討論

3.1 ADR 報告基本情況分析

通過ADR 基本情況數(shù)據(jù)分析，托伐普坦的ADR報道例數(shù)從上市第一年后逐年上升，到2019年達(dá)到最高，此后2020年和2021年連續(xù)兩年下降。呈報國家主要集中在日本和美國，合計占比82.67%，主要原因是托伐普坦在這兩個國家上市時間較早，臨床應(yīng)用比較多。ADR 報告的患者年齡主要集中在65 歲以上，40 歲以下的患者只占12.34%，分析原因是托伐普坦批準(zhǔn)的適應(yīng)證為治療臨床上明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合征的患者。而這類患者主要集中在住院患者，尤其是ICU 的重癥患者，大多數(shù)是一些有基礎(chǔ)疾病的老年人。報告中死亡、致殘、危及生命及住院等嚴(yán)重報告比例較高，因此醫(yī)務(wù)人員應(yīng)時刻關(guān)注使用該藥物患者的情況，若出現(xiàn)嚴(yán)重ADR，應(yīng)及時處理。

3.2 陽性ADR 信號分析

托伐普坦ADR 信號的SOC 分類統(tǒng)計結(jié)果顯示，代謝及營養(yǎng)失調(diào)疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、胃腸紊亂疾病所占比例較高，與說明書的描述基本一致。風(fēng)險信號異常強(qiáng)烈的有低鈉血癥的快速糾正、高鈉血癥、脫水、血小板計數(shù)下降等，這些ADR 在說明書中均有明確告知，尤其是低鈉血癥的快速糾正在托伐普坦的說明書中屬于黑框警告。低鈉血癥的快速糾正，指的是血鈉升高速度＞12 mEq/（L·24 h），這樣會引起滲透性脫髓鞘反應(yīng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙、緘默癥、吞咽困難、昏睡、情感變化、痙攣性。四肢癱瘓，甚至昏迷、死亡等，常出現(xiàn)在一些伴有嚴(yán)重營養(yǎng)不良、酒精中毒以及晚期肝病患者中。對于此類患者使用托伐普坦的時候，建議減緩血鈉糾正速度，同時使用過程中密切關(guān)注患者的病情變化。通過本研究得到的陽性ADR 信號與藥物說明書描述的基本一致，而敗血癥、肺炎、摔倒三個沒有收錄在藥品說明書中的陽性信號可能與患者疾病本身以及療程、共病、共同使用藥物等多種因素有關(guān)，是否與藥物本身相關(guān)有待進(jìn)一步研究。

3.3 小結(jié)

FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫是FDA 對上市藥品和生物制品進(jìn)行ADR 監(jiān)測的數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫屬于自發(fā)呈報系統(tǒng)，總計收錄了2004年至今約1200 萬份藥品不良事件報告。OpenFDA 是美國食品藥品監(jiān)督管理局開發(fā)上線的一項公告服務(wù)項目，該項目提供了應(yīng)用程序編程接口（application programming interface，API）方便各類人員調(diào)用FAERS 數(shù)據(jù)庫中的ADR 數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。本文應(yīng)用OpenFDA 獲得托伐普坦的ADR 報告數(shù)據(jù)，使用比例失衡法對托伐普坦的ADR 信號進(jìn)行挖掘和分析，獲得的結(jié)果將為該藥的臨床安全使用提供參考。但是本研究也存在一些不足：①本研究數(shù)據(jù)來源FAERS 數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫呈報既有專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員也有普通患者，因而數(shù)據(jù)質(zhì)量存在差異，最后得到的結(jié)果會有一定的誤差；②數(shù)據(jù)庫中的報告大多來自歐美、日本等國家，由于種族差異，通過這些數(shù)據(jù)挖掘得到ADR 陽性信號是否適用我國患者群體，有待進(jìn)一步研究和確認(rèn)；③挖掘得到ADR 陽性信號結(jié)果只是對所有ADR 報告的一個統(tǒng)計結(jié)果，僅表示目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR 在統(tǒng)計學(xué)上有一定的關(guān)聯(lián)，實(shí)際是否存在因果關(guān)系需臨床研究確定。