甲硝唑凝膠聯(lián)合多西環(huán)素治療玫瑰痤瘡的效果及對患者癥狀積分的影響

方 興

江蘇省常州市疾病預(yù)防控制中心，江蘇常州 213003

玫瑰痤瘡即酒糟鼻，是慢性炎癥性皮膚病變的一種，主要出現(xiàn)在面部中央（額部、鼻部、面頰和下頜），也可使得面部皮脂腺和血管受累，20～50 歲群體較為多發(fā)。目前臨床尚未明確玫瑰痤瘡的發(fā)生機制，但認為玫瑰痤瘡與菌群失調(diào)外界刺激、皮膚屏障受損、免疫功能紊亂和神經(jīng)血管功能異常有關(guān)，疾病發(fā)生后，可有皮膚潮紅、紅斑、丘疹膿皰、毛細血管擴張表現(xiàn)，嚴重者可出現(xiàn)增生改變，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)瘙癢、刺痛、干燥與緊繃等不適感，影響患者正常工作與生活。多西環(huán)素為半合成四環(huán)素類抗生素，抗菌作用明顯，可在多種皮膚炎性病變中被廣泛應(yīng)用，但長時間用藥，可出現(xiàn)胃腸道不適、皮膚過敏等不良反應(yīng)。甲硝唑凝膠經(jīng)涂抹方式用藥，可用于炎癥性丘疹、膿皰瘡、酒渣鼻紅斑的治療。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于玫瑰痤瘡治療報道有限，尚未形成明確定論。因此，本研究選取常州市疾病預(yù)防控制中心收治的91 例玫瑰痤瘡患者作為研究對象，探討甲硝唑凝膠聯(lián)合多西環(huán)素治療玫瑰痤瘡的效果和對患者癥狀積分的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至7月常州市疾病預(yù)防控制中心收治的91 例玫瑰痤瘡患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組（n=45）和觀察組（n=46）。對照組中，男24 例，女21 例；年齡20～65 歲，平均（42.78±4.16）歲；病程3～40 個月，平均（21.16±3.48）個月；紅斑期25 例，丘疹膿皰期20 例。觀察組中，男22 例，女24 例；年齡22～60 歲，平均（43.21±4.45）歲；病程5～38個月，平均（21.32±3.28）個月；紅斑期27 例，丘疹膿皰期19 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經(jīng)常州市疾病預(yù)防控制中心醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，參與研究者知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)《皮膚性病學(xué)》確診為玫瑰痤瘡；②年齡18～65 歲；③患者對所用治療藥物可耐受；④患者認知狀態(tài)良好，主動配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能受損者；②伴隨其他皮膚炎癥者；③現(xiàn)行其他治療者；④正處于妊娠或哺乳階段的女性。

1.2 方法

對照組患者用鹽酸多西環(huán)素分散片[富祥（大連）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060484，規(guī)格：0.1 g×24片]，每次1 片，2 次/d，1 個月后調(diào)整為1 次/d。

觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用甲硝唑凝膠（江蘇知原藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10980213，規(guī)格：20 g:0.15 g），用非皂性洗面奶和溫水清洗面部后，取適量藥物于患處均勻涂抹，用溫水清洗2 min，藥物停留起始時間為1 min，耐受性較好者，可在3 d 內(nèi)將停留時間增至5 min，用藥后出現(xiàn)脫皮、燥熱、瘙癢與紅斑癥狀者，可將藥物停留時間縮減為30 s，逐步增加，直至5 min，每日用藥2 次。

兩組患者均行為期2 個月的治療，期間注意做好面部防曬。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的臨床療效、治療前后皮膚狀態(tài)和癥狀積分、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。①臨床療效：參照玫瑰痤瘡全球醫(yī)師評分（physician′s global assessment，PGA）進行疾病治療效果的判定，紅斑、丘疹、膿皰癥狀完全消失，療效指數(shù)（即治療前后評分之差在治療前評分中的占比）達到100%為痊愈；臨床癥狀與用藥前比較緩解明顯，療效指數(shù)≥75%～＜100%為顯效；患者與用藥前比較，臨床癥狀有所緩解，療效指數(shù)≥50%～＜75%為有效；接受藥物治療后，患者癥未出現(xiàn)明顯變化或加重，療效指數(shù)＜50%為無效?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后皮膚狀態(tài)：叮囑患者于治療前和治療2 個月后，潔面后于溫度和濕度恒定的環(huán)境下保持30 min，使用皮膚水分測試儀（型號：CM875，德國Courage+Khazaka Electronic GmbH 公司）、皮膚pH 值測量儀（型號：pH900，德國Courage+Khazaka Electronic GmbH 公司）和皮膚彈性測試儀（型號：TM300，德國Courage+Khazaka Electronic GmbH 公司）對皮損處角質(zhì)層含水量、pH值和經(jīng)皮水分丟失量進行測量。皮膚紅斑指數(shù)采用色差儀（型號：CR200，日本Konica Minolta 公司）進行測量。③治療前后癥狀積分：判定患者前額、面頰兩側(cè)、口唇周圍、鼻部及其周圍五處瘙癢、丘疹膿皰、紅斑癥狀，各項癥狀均采用0～3 分4 級評分法，無癥狀為0 分，輕度癥狀、中度癥狀和重度癥狀分別記為1、2、3分，各項癥狀總體得分范圍均在0～15 分，所得分數(shù)下降，提示癥狀緩解。④不良反應(yīng)總發(fā)生率。不良反應(yīng)包括胃腸道不適、頭暈和過敏。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后皮膚狀態(tài)各項指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的皮膚狀態(tài)各項指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的角質(zhì)層含水量高于治療前，pH 值、經(jīng)皮水分丟失量和皮膚紅斑指數(shù)低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后的角質(zhì)層含水量高于對照組，pH 值、經(jīng)皮水分丟失量和皮膚紅斑指數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后角質(zhì)層含水量、pH 值、經(jīng)皮水分丟失量及皮膚紅斑指數(shù)的比較（±s）

2.3 兩組患者治療前后各項癥狀積分的比較

治療前，兩組患者的各項癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者的瘙癢、丘疹膿皰、紅斑評分低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后的瘙癢、丘疹膿皰、紅斑評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后各項癥狀積分的比較（分，±s）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

玫瑰痤瘡出現(xiàn)在顏面中部，是慢性皮膚病的一種，發(fā)病后多表現(xiàn)為皮膚潮紅、丘疹、膿皰和毛細血管擴張等，主要出現(xiàn)在面部油脂分泌較多的人群中。一般來講，玫瑰痤瘡在中年人中較為多發(fā)，女性發(fā)病率較高，男性患者病情較為嚴重?，F(xiàn)階段，臨床尚未探討出玫瑰痤瘡的發(fā)生機制，普遍認為此病發(fā)生發(fā)展與精神狀態(tài)、進食刺激性食物、環(huán)境刺激、胃腸功能紊亂、顏面血管運動和內(nèi)分泌失調(diào)、毛囊蠕形螨感染有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，刺激因素可上調(diào)角質(zhì)形成細胞Toll樣受體2 表達，激活抗菌肽LL-37 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，使得炎癥因子表達水平上升，同時有活性氧生成，損壞皮膚防御功能和屏障功能，導(dǎo)致血管出現(xiàn)增生和纖維化改變，引發(fā)此病。面部皮膚溢脂后，受感染因素和冷熱刺激的影響，毛細血管運動失調(diào)而長期擴張，進而出現(xiàn)皮損癥狀。玫瑰痤瘡發(fā)生后，可對患者面部造成不同程度的損傷，對患者正常生活和社會交往不利，影響患者外觀形象和身心健康。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療玫瑰痤瘡，應(yīng)去除病灶，調(diào)整內(nèi)分泌，規(guī)律飲食，勞逸結(jié)合，在此基礎(chǔ)上遵照醫(yī)囑規(guī)范用藥。目前，臨床多用四環(huán)類抗生素對玫瑰痤瘡患者進行治療，多西環(huán)素為廣譜抗生素，抗菌抗炎效果明顯，在多種皮膚病中被廣泛應(yīng)用，該藥物治療玫瑰痤瘡的機制主要有體現(xiàn)在它能夠抑制血管舒緩素、抗菌肽和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達水平與活性。研究發(fā)現(xiàn)，多西環(huán)素既可發(fā)揮抗菌作用，也可對基質(zhì)金屬蛋白酶活性產(chǎn)生抑制作用，進而對激肽釋放酶活化產(chǎn)生抑制作用，抑制抗菌肽LL-37 釋放，使得腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-8 和白細胞介素-10 等炎癥因子水平下降，對中性粒細胞趨化有抑制作用，活性氧釋放量減少，抑制炎癥反應(yīng)作用明顯。但在玫瑰痤瘡患者的治療中僅使用多西環(huán)素，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)胃腸道不適和過敏等不良反應(yīng)，停藥后易復(fù)發(fā)。

甲硝唑凝膠以甲硝唑為主要成分，是炎癥性丘疹、酒糟鼻紅斑和膿皰瘡的局部治療藥物，該藥物可殺滅疥螨蟲體，抑制疥螨感染所致局部炎癥反應(yīng)。經(jīng)外用涂抹方式給藥，為身體組織和體液吸收。予以玫瑰痤瘡患者甲硝唑凝膠，對患者丘疹和膿皰癥狀改善作用明顯，對紅斑癥狀也有緩解作用，既可單獨使用對輕度患者進行治療，也可與其他藥物聯(lián)合治療中重度患者，也可作為維持治療藥物使用，旨在降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后的瘙癢、丘疹膿皰、紅斑評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），分析其原因是在多西環(huán)素基礎(chǔ)上聯(lián)合使用甲硝唑凝膠，可發(fā)揮明顯的抑菌作用，抑制抗菌肽LL-37 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少炎癥因子和活性氧釋放；口服用藥和外用涂抹方式聯(lián)合應(yīng)用，可對玫瑰痤瘡患者皮損狀態(tài)予以改善，延緩疾病發(fā)展進程，緩解瘙癢、丘疹膿皰和紅斑癥狀作用明顯。

玫瑰痤瘡患者皮膚屏障功能嚴重受損，面部皮損處以皮膚含水量降低，經(jīng)皮水分丟失量和面部皮膚pH 值上升為主要表現(xiàn)，角質(zhì)層含水量可評估皮膚屏障功能，也可判定皮膚干燥程度。玫瑰痤瘡患者皮膚多有干燥、瘙癢等敏感癥狀，角質(zhì)層含水量明顯不足。經(jīng)皮水分丟失量為皮膚表面水分蒸發(fā)量，其水平越高，提示水分丟失越多，皮膚屏障功能越差。皮膚pH 值對皮膚生物學(xué)功能有影響，可用來評價皮膚屏障功能。正常狀態(tài)下，表層皮膚為弱堿性，皮膚越干燥，pH 值越高，對水通透屏障的功能就越差。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的角質(zhì)層含水量高于對照組，pH 值、經(jīng)皮水分丟失量和皮膚紅斑指數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），研究結(jié)果證實予以玫瑰痤瘡患者多西環(huán)素聯(lián)合甲硝唑凝膠治療方案，可對患者面部皮膚酸堿度予以調(diào)節(jié)，降低pH 值，減輕皮膚干燥程度，使得皮膚保持相對濕潤狀態(tài)，增加皮質(zhì)層含水量，緩解皮膚紅斑癥狀作用明顯。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可見在多西環(huán)素基礎(chǔ)上加用甲硝唑凝膠，經(jīng)外用涂抹的方式給藥，不會增加胃腸道不適情況，但易引起皮膚干燥和刺激等過敏反應(yīng)，不良反應(yīng)總發(fā)生率稍有增加。兩組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由納入樣本數(shù)量不足所致。

本研究仍有不足之處，主要有以下幾點：樣本有限，研究對象間存在個體差異；未對比患者痤瘡愈合時間；結(jié)論完整性不足，存在偏差。應(yīng)在今后的研究中增加樣本數(shù)量，確?；颊叩囊恢滦?，選擇更具針對性的研究項目，以獲得更具研究價值的結(jié)論。

綜上所述，予以玫瑰痤瘡患者甲硝唑凝膠聯(lián)合多西環(huán)素方案，效果好，對皮膚屏障生理功能改善作用明顯，可緩解癥狀，給藥后不增加不良反應(yīng)，有推廣價值。