不同時機使用枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒呼吸暫停防治中的應用效果

康 麗

廣東省江門市婦幼保健院新生兒科，廣東江門 529000

呼吸暫停是早產(chǎn)兒中好發(fā)的一種疾病，以呼吸停止、心率減慢為主要癥狀，也伴有不同程度的口唇紫青，該病是由于氣道梗阻、腦干功能或神經(jīng)肌肉障礙等原因所致，隨著疾病的進展，若不能得到及時有效的治療， 則可能導致早產(chǎn)兒出現(xiàn)嚴重的缺氧現(xiàn)象，使其腦部受到損傷，影響早產(chǎn)兒智力發(fā)育，嚴重者還可能導致死亡。目前，甲基黃嘌呤類藥物常用于早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療中， 其中枸櫞酸咖啡因較為常用，能夠有效促進早產(chǎn)兒機體對二氧化碳敏感性的提高，改善機體及腦部缺氧狀態(tài)， 促進呼吸功能的恢復，預防呼吸衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生，提高早產(chǎn)兒生存率。但對于枸櫞酸咖啡因的用藥時機臨床尚存在爭議。因此，本文對100 例早產(chǎn)兒進行研究，旨在探討不同時機用藥產(chǎn)生的不用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年4月至2021年3月廣東省江門市婦幼保健院收治的100 例早產(chǎn)兒作為研究對象，納入標準：①胎齡27～32 周；②出生體重＞2500 g；③均在出生后24 h 內入院進行治療； ④入院前均未使用甲基黃嘌呤藥物；⑤臨床資料完整。排除標準：①患有先天性心臟病、顱內出血等疾病者；②患有遺傳性疾病、代謝性疾病者；③合并呼吸窘迫綜合征者；④患有其他相關疾病，需進行呼吸通氣治療者；⑤生命體征不穩(wěn)定者；⑥對枸櫞酸咖啡因過敏者。采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組（50 例）與對照組（50 例）。觀察組男27 例，女23 例，胎齡27～32 周，平均（29.84±1.31）周，出生體重1.18～1.65 kg，平均（1.38±0.15）kg，分娩方式：順產(chǎn)22 例，剖宮產(chǎn)28 例。對照組男26 例，女24 例，胎齡28～32 周，平均（29.79±1.30）周，出生體重1.16～1.65 kg，平均（1.35±0.13）kg，分娩方式：順產(chǎn)21 例，剖宮產(chǎn)29 例。兩組早產(chǎn)兒性別、胎齡、出生體重、分娩方式等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廣東省江門市婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會批準通過[倫理批準號：（2022）醫(yī)研倫審（016）號]，且參與研究者家屬均知情且同意，并在同意書中確認簽字。

1.2 方法

兩組早產(chǎn)兒均給予吸氧及無創(chuàng)呼吸通氣干預。觀察組于早產(chǎn)兒出生后24 h 內給予枸櫞酸咖啡因（Alfasigma S.p.A，進口藥品注冊號：H20181129，生產(chǎn)批號：23483，規(guī)格：20 mg/ml）進行預防，以靜脈滴注的方式進行用藥，初次使用劑量為20 mg/kg，后續(xù)每隔24 h 用藥1 次，每次使用劑量為10 mg/kg，連續(xù)用藥至糾正胎齡至34 周。對照組于早產(chǎn)兒出現(xiàn)呼吸暫停后給予枸櫞酸咖啡因治療， 使用方法及劑量同觀察組，連續(xù)用藥至呼吸暫停消失后1 周。

1.3 觀察指標及評價標準

①早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率：對兩組早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生情況進行觀察及判斷。②用氧時間、無創(chuàng)呼吸通氣時間：觀察并記錄兩組早產(chǎn)兒用氧時間及無創(chuàng)呼吸通氣時間。③并發(fā)癥發(fā)生率：觀察并分析兩組早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生情況，包括早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、顱內出血（intracraninal hemorrhage，IVH）及支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）等。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率的比較

觀察組的呼吸暫停發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率的比較[n（%）]

2.2 兩組早產(chǎn)兒用氧時間、無創(chuàng)呼吸通氣時間的比較

觀察組的用氧時間、無創(chuàng)呼吸通氣時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組早產(chǎn)兒用氧時間、無創(chuàng)呼吸通氣時間的比較（±s）

2.3 兩組早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率的比較

觀察組的ROP、IVH 及BPD 發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

呼吸暫停是指自主呼吸暫時停止，常見于早產(chǎn)兒或極低體重兒，具有較高的發(fā)病率及死亡率，患病后早產(chǎn)兒則會出現(xiàn)血氧飽和度降低問題，使機體呈現(xiàn)出無氧呼吸狀態(tài)，容易導致酸類代謝物質的產(chǎn)生，引發(fā)早產(chǎn)兒出現(xiàn)呼吸性酸中毒等問題。并且隨著早產(chǎn)兒腦組織的持續(xù)缺氧，還會導致其腦神經(jīng)的發(fā)育受到影響，容易導致早產(chǎn)兒出現(xiàn)智力障礙問題，嚴重者還會危及生命安全。

甲基黃嘌呤類藥物能夠對γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA） 神經(jīng)元上的A2A 受體發(fā)揮拮抗作用，進而減輕病情的嚴重程度。而枸櫞酸咖啡因作為典型的甲基黃嘌呤類藥物，能促進額皮錐體神經(jīng)元樹突的增加，改善早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)功能，促進早產(chǎn)兒認知功能的發(fā)育，進而避免腦神經(jīng)發(fā)育殘疾的出現(xiàn)。此外，枸櫞酸咖啡因能迅速通過血腦屏障，到達腦組織并發(fā)揮作用，具有較高的脂溶性，且藥物作用時間長，可以有效避免巨室腦的形成，加快髓鞘的不斷發(fā)育，進而保護并修復受損腦白質。但對于用藥時機臨床上存在爭議。有研究指出，早期預防給予枸櫞酸咖啡因不僅能有效縮短早產(chǎn)兒呼吸支持時間，還可降低呼吸暫停發(fā)生風險， 減輕其腦損傷程度。本研究結果顯示， 觀察組的呼吸暫停發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明在預防呼吸暫停方面早期預防給予用枸櫞酸咖啡因的效果更好。究其原因，咖啡因能夠對腺苷A1 及A2A 受體發(fā)揮非特異性的阻斷作用， 而腺苷受體主要存在于大腦、呼吸系統(tǒng)等部位，在改善呼吸暫停方面效果較好。

本研究結果顯示，觀察組的用氧時間、無創(chuàng)呼吸通氣時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示枸櫞酸咖啡因早期預防給藥能縮短用氧時間及無創(chuàng)呼吸通氣時間，減輕早產(chǎn)兒痛苦。究其原因，枸櫞酸咖啡因能促進早產(chǎn)兒二氧化碳敏感度的提高及支氣管的擴張，使其通氧量逐漸增加，增強膈肌收縮力，促進呼吸肌疲勞的緩解及肺順應性的改善，并糾正機體代謝紊亂問題，以達到利尿的效果，而且還能促進液體平衡狀態(tài)的恢復，進而降低心臟負荷，改善心功能，縮短治療時間，促進病情恢復。

有研究指出， 咖啡因是一種中樞神經(jīng)興奮劑，早產(chǎn)兒使用后容易出現(xiàn)心動過速、 煩躁不安等問題，加之早產(chǎn)兒體質較弱，免疫力較低，用藥后導致神經(jīng)系統(tǒng)、心血管等方面出現(xiàn)異常。但早期預防給予枸櫞酸咖啡因容易引起電解質紊亂問題，但對神經(jīng)系統(tǒng)等方面的影響較小，安全性相對較高。本研究結果顯示，觀察組的ROP、IVH 及BPD 等并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），這與李瀟男等的研究結果相似，充分體現(xiàn)出早期預防給予枸櫞酸咖啡因在降低并發(fā)癥發(fā)生率上的優(yōu)越性。究其原因，早期預防給予枸櫞酸咖啡因能有效降低呼吸暫停發(fā)生風險，避免低氧血脂及心動過緩等問題的發(fā)生，進而改善早產(chǎn)兒腦部缺氧、缺血問題，減輕對腦部的損傷，減少呼吸支持時間，避免一系列并發(fā)癥的發(fā)生，最終降低早產(chǎn)兒呼吸暫停死亡率。

綜上所述，早產(chǎn)兒早期（出生24 h 內）預防給予枸櫞酸咖啡因與出現(xiàn)癥狀后給藥相比能更好地減少呼吸暫停的發(fā)生，有利于用氧及無創(chuàng)呼吸通氣時間的縮短，避免視網(wǎng)膜病變、支氣管肺發(fā)育不良等并發(fā)癥的發(fā)生，促進早產(chǎn)兒健康恢復，值得臨床推廣。