硫酸鎂對(duì)圍生兒神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)機(jī)制及其應(yīng)用的研究進(jìn)展

畢少華 江亮亮 劉永青 胡美君 劉光輝

1.安徽省兒童醫(yī)院新生兒內(nèi)科，安徽合肥 230000；2.安徽省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽合肥 230000

圍生醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展使得圍生兒存活率顯著提高，但因?yàn)樵绠a(chǎn)、窒息、宮內(nèi)感染等原因，圍生兒腦損傷的發(fā)生率反而增加。在圍生期遭受腦損傷的嬰兒有遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)早產(chǎn)兒存活者中約10%發(fā)生腦癱，25%～50%的極低出生體重兒會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知、行為或社交障礙，使得家庭和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)日益沉重。硫酸鎂最早應(yīng)用于產(chǎn)科子癇的治療，20 世紀(jì)80年代國(guó)內(nèi)外學(xué)者注意到硫酸鎂的神經(jīng)保護(hù)作用，并且在多項(xiàng)動(dòng)物及臨床研究得到證實(shí)，2011年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)將硫酸鎂納入早產(chǎn)兒神經(jīng)保護(hù)指南。近年來神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用成為硫酸鎂作用研究的一個(gè)熱點(diǎn)。本文主要就圍生期新生兒硫酸鎂的作用機(jī)制，產(chǎn)前、產(chǎn)后硫酸鎂的應(yīng)用，以及硫酸鎂的使用劑量進(jìn)行綜述，為臨床及科研人員研究硫酸鎂在圍生兒神經(jīng)系統(tǒng)中保護(hù)作用提供參考。

1 硫酸鎂的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

1.1 阻斷N-甲基D-天冬氨酸受體

硫酸鎂發(fā)揮關(guān)鍵作用的部位主要阻斷是突觸后部位的N-甲基D-天冬氨酸受體。硫酸鎂是一種非競(jìng)爭(zhēng)性-電壓依賴性通道阻滯劑， 能夠阻斷谷氨酸受體的N-甲基D-天冬氨酸-亞型，并拮抗N 型、P 型和L型鈣通道，防止鈣流入同時(shí)限制乙酰膽堿釋放和神經(jīng)肌肉接頭處的刺激，減輕大量鈣離子內(nèi)流引起的興奮性神經(jīng)損傷，減輕興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性。

1.2 舒張腦血管

硫酸鎂具有血管活性，可通過與區(qū)域脈管系統(tǒng)的相互作用改善腦血流，并在心臟和全身循環(huán)中產(chǎn)生影響。在腦血管系統(tǒng)中，硫酸鎂通過抑制內(nèi)皮素-1、神經(jīng)肽Y 和血管緊張素Ⅱ的作用， 對(duì)大中小血管產(chǎn)生直接作用，硫酸鎂還通過增加前列腺素的合成和抑制血管緊張素來促進(jìn)血管舒張。

1.3 抗炎作用

硫酸鎂通過下調(diào)炎癥介質(zhì)來保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞也已被證明。胎盤缺血的嬰兒經(jīng)硫酸鎂治療后，其腦脊液中白細(xì)胞介素-17、白細(xì)胞介素-18、白細(xì)胞介素-2、嗜酸性粒細(xì)胞趨化蛋白、分形堿、γ 干擾素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和巨噬細(xì)胞炎性蛋白降低。另外也有實(shí)驗(yàn)表明硫酸鎂可以通過抑制炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子核因子從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)運(yùn)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。

1.4 抗氧化

硫酸鎂可通過直接抑制脂質(zhì)過氧化和預(yù)防谷胱甘肽的消耗來降低內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元的氧化應(yīng)激和再灌注損傷，此外還可以通過間接降低脂質(zhì)過氧化副產(chǎn)物水平保護(hù)神經(jīng)元。在最近的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂還下調(diào)了超氧化物歧化酶和蘋果酸脫氫酶的基因，導(dǎo)致琥珀酸產(chǎn)量和活性氧種類的減少，從而發(fā)揮抗氧化作用。

1.5 抑制細(xì)胞凋亡

硫酸鎂的抗細(xì)胞凋亡作用包括減少Bax 蛋白表達(dá)，升高抗凋亡基因B 淋巴細(xì)胞瘤-2 的表達(dá)，減少神經(jīng)元損傷，增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平等。此外還有研究表明硫酸鎂可以抑制caspase-3 RNA 的表達(dá)，而caspase 蛋白酶家族在細(xì)胞凋亡中占用重要地位。

2 關(guān)于硫酸鎂的研究

2.1 硫酸鎂的產(chǎn)前應(yīng)用

目前硫酸鎂在產(chǎn)前廣泛用于婦產(chǎn)科，作為治療子癇和預(yù)防子癇的一線抗驚厥藥，此外硫酸鎂作為宮縮抑制劑也被用于預(yù)防早產(chǎn)。根據(jù)硫酸鎂的藥代動(dòng)力學(xué)知識(shí)，以及胎兒對(duì)體內(nèi)高水平鎂的耐受性，允許硫酸鎂應(yīng)用于產(chǎn)前治療。Lamhot 等通過對(duì)妊娠大鼠在腹膜內(nèi)注射脂多糖，引起胎鼠全身炎癥反應(yīng)，隨后隨機(jī)注射硫酸鎂或生理鹽水，評(píng)估子鼠1月齡和3月齡時(shí)的學(xué)習(xí)和記憶能力，發(fā)現(xiàn)硫酸鎂處理組子鼠在各期均表現(xiàn)出顯著的學(xué)習(xí)和記憶能力的改善。澳大利亞婦女和嬰兒健康研究中心， 通過搜索Cochrane 數(shù)據(jù)庫32 490 名兒童的一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)也指出有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)婦女接受硫酸鎂治療后所生的兒童腦癱發(fā)生率降低。Gano 等通過磁共振成像評(píng)估產(chǎn)前使用硫酸鎂與小腦出血的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前硫酸鎂的暴露與小腦出血風(fēng)險(xiǎn)率降低獨(dú)立相關(guān)。有學(xué)者對(duì)妊娠23～31 周并發(fā)胎膜早破的孕婦使用硫酸鎂，發(fā)現(xiàn)硫酸鎂組新生兒發(fā)生腦室內(nèi)出血和腦室周圍白質(zhì)軟化風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，并且發(fā)現(xiàn)新生兒發(fā)育遲緩的發(fā)生率也相對(duì)降低，從胎膜早破到生產(chǎn)的時(shí)間也相對(duì)延長(zhǎng),但這些優(yōu)勢(shì)主要限于23～27 周的妊娠亞組，對(duì)于28～31 周妊娠亞組沒有顯著差異。由于大量基礎(chǔ)和臨床數(shù)據(jù)均支持產(chǎn)前使用硫酸鎂具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)和加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)均發(fā)布了產(chǎn)前使用硫酸鎂應(yīng)用指南。最新研究也指出是否維持使用硫酸鎂并不影響妊娠結(jié)局。

2.2 硫酸鎂的產(chǎn)后應(yīng)用

近些年有一些文獻(xiàn)研究提示硫酸鎂在產(chǎn)后新生兒中也具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，主要集中在缺氧缺血性腦病和顱內(nèi)出血的治療中。

2.3 硫酸鎂在圍生期中使用劑量

硫酸鎂易通過胎盤屏障，在輸注數(shù)小時(shí)后胎兒體內(nèi)鎂濃度即可達(dá)到母親體內(nèi)鎂濃度的70%～100%，并且胎兒硫酸鎂清除速度緩慢，使得長(zhǎng)期注射硫酸鎂的胎兒或新生兒血清鎂離子水平容易高于正常治療范圍上限。近年來國(guó)內(nèi)外研究提示合適劑量的硫酸鎂使用后具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，但高劑量硫酸鎂可能產(chǎn)生副作用，因此需要更多的試驗(yàn)進(jìn)一步明確合適的劑量范圍。目前研究發(fā)現(xiàn)正常未暴露硫酸鎂的新生兒血清鎂離子濃度為（1.92±0.2）mg/dl，加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)制定的指南推薦劑量4 g 硫酸鎂劑量下的新生兒血清鎂離子水平可達(dá)到（2.68±0.5）mg/dl。通常鎂離子水平大于15 mg/dl 才會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，然而此范圍遠(yuǎn)大于目前指南推薦劑量所達(dá)到的血清鎂離子水平。有研究指出50 g 乃至更高的劑量會(huì)導(dǎo)致死亡率和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的概率增加，根據(jù)Ohhashi等的研究，血清臍帶血鎂含量＞4.5 mEq/L，會(huì)將新生兒死亡風(fēng)險(xiǎn)提高16.9 倍。然而也有薈萃分析表示在使用硫酸鎂后未新生兒死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前大家對(duì)硫酸鎂的作用研究主要集中在低劑量組，比如西班牙學(xué)者通過研究硫酸鎂對(duì)早產(chǎn)羔羊缺氧缺血性損傷的影響， 通過臍帶部分閉塞60 min 誘導(dǎo)損傷， 發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)缺氧缺血性損傷的不久接受400 mg/kg 的硫酸鎂組羔羊的腦細(xì)胞死亡延遲， 從而推斷在缺氧缺血性損傷的后，硫酸鎂可能具有潛在療效。

3 小結(jié)

目前硫酸鎂作為圍生期新生兒神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)劑雖然已被廣泛研究，加拿大已經(jīng)有硫酸鎂保護(hù)胎兒預(yù)防腦癱南，且Jameson 等提出了硫酸鎂促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)的新療法，但主要集中于產(chǎn)前，產(chǎn)后針對(duì)新生兒的硫酸鎂應(yīng)用研究相對(duì)較少。并且硫酸鎂的劑量、使用時(shí)間窗、維持時(shí)間以及副作用等問題，還未有確切的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，很多方面還存在分歧。Wolf 等均提出硫酸鎂對(duì)早產(chǎn)兒有神經(jīng)保護(hù)作用，Bachnas 等提出硫酸鎂在新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用， 盡管已有很多試驗(yàn)表明， 硫酸鎂對(duì)缺氧缺血性的腦損傷有潛在的療效，但仍需要更多的多中心數(shù)據(jù)去證實(shí)?？傊?，關(guān)于硫酸鎂神經(jīng)系統(tǒng)作用的認(rèn)識(shí)，在于更進(jìn)一步地探討硫酸鎂作用于神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。這些都需要更多的研究者和研究機(jī)構(gòu)不懈的努力。