床邊持續(xù)血液濾過(guò)對(duì)重癥急性胰腺炎患者生存質(zhì)量及白介素-6水平的影響

陳明科 朱 永 謝曉紅 李 娜

海南省人民醫(yī)院 海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南海口 570311

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種特殊類(lèi)型的急性胰腺炎，其伴隨全身及局部并發(fā)癥，是一種病情兇險(xiǎn)、有多種并發(fā)癥且病死率較高的急腹癥，病死率達(dá)40%[1]。SAP的發(fā)病機(jī)制目前尚未全部明了，血清中的細(xì)胞因子水平是有用的標(biāo)志物細(xì)胞，已被用于SAP，血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）在預(yù)測(cè)SAP嚴(yán)重程度方面，特異度為82%，敏感度為86%[2]。床邊持續(xù)血液濾過(guò)（continuous renal replacement therapy，CRRT）即連續(xù)性腎臟替代治療，通過(guò)連續(xù)、緩慢將體內(nèi)多余的水分以及溶質(zhì)清除的方式達(dá)到治療目的[3]。近年來(lái)臨床上CRRT用于SAP治療并取得了滿(mǎn)意療效。本研究為觀察CRRT治療SAP患者對(duì)其生存率、生存質(zhì)量、IL-6水平及免疫功能變化的影響，探討CRRT對(duì)SAP的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 取2013年8月 至2022年1月 于 我 院 住院治療的SAP患者120例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組各60例。治療組，女19例，男41例；年齡38～76歲，中位年齡56歲；病因分類(lèi)：膽源性22例，高脂飲食性26例，酒精性12例；平均Ranson評(píng)分為（4.6±1.2）分。對(duì)照組，女21例，男39例；年 齡35～75歲，中 位 年 齡55歲；病因分類(lèi)：膽源性23例，高脂飲食性27例，酒精性10例；平均Ranson評(píng)分為（4.7±1.3）分。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①患者于發(fā)病后72 h內(nèi)入院者；②急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）依據(jù)癥狀、體征、影像學(xué)檢查、血淀粉酶及尿淀粉酶診斷；③SAP依據(jù)在AP基礎(chǔ)上出現(xiàn)臟器衰竭或Balthazar CT積分Ⅱ級(jí)以上或APACHEⅡ評(píng)分≥8分或Ranson評(píng)分>3分可診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期女性；②臨床病歷資料不全者；③入院前已患失代償期肝硬化、尿毒癥、嚴(yán)重自身免疫性疾病、惡性腫瘤、糖尿病、肺結(jié)核者；④年齡<18歲；⑤本研究相關(guān)治療不配合者?；颊呷虢M前均簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)海南省人民醫(yī)院（我院）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.3 方法

患者入院后，給予常規(guī)治療：營(yíng)養(yǎng)支持、改善水電解質(zhì)紊亂、抗感染、禁食水、胃腸減壓、吸氧及鎮(zhèn)痛等。對(duì)照組予生長(zhǎng)抑素（海南中和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20034150，規(guī)格：3.0 mg/支）治療，將3.0 mg生長(zhǎng)抑素混合于50 ml 0.9%氯化鈉溶液中，應(yīng)用微量泵予250 g/h的速度持續(xù)泵入，持續(xù)給藥7 d。聯(lián)合奧美拉唑鈉（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030945，規(guī)格：40 mg/支）治療，將40 mg奧美拉唑鈉與50 ml 0.9%氯化鈉溶液混合，予8 mg/h的速度持續(xù)微量泵入，連續(xù)給藥7 d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上另給予留置股靜脈置管行CRRT治療，連續(xù)治療7 d。入組28 d作為研究終點(diǎn)，預(yù)后評(píng)估依據(jù)患者痊愈出院、死亡或轉(zhuǎn)普通病房情況來(lái)綜合評(píng)估。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 生存質(zhì)量 治療結(jié)束后，對(duì)患者的生存質(zhì)量參考一般狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Karnofsky（KPS）[5]進(jìn)行評(píng)估。與治療前比較，生存質(zhì)量穩(wěn)定：KPS評(píng)分增加或減少<10分；生存質(zhì)量降低：KPS評(píng)分減少≥10分；生存質(zhì)量提高：KPS評(píng)分增加≥10分。總有效率=（提高+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 免疫功能評(píng)定 兩組患者治療前、后T細(xì)胞亞群及自然殺傷細(xì)胞（NK）、CD4+/CD8+指標(biāo)變化的比較。于空腹時(shí)兩組患者外周靜脈抽血，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢驗(yàn)T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞。

1.4.3 兩組患者治療前后血清IL-6水平比較 選擇華美公司生產(chǎn)的ELISA試劑及瑞士HAMILTON公司生產(chǎn)的FAME24/20型全自動(dòng)酶聯(lián)檢測(cè)系統(tǒng)的檢測(cè)儀器對(duì)血清IL-6水平進(jìn)行檢測(cè)。均于空腹抽取兩組患者的外周靜脈血，應(yīng)用ELISA方法對(duì)患者血清IL-6水平進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.4.4 各項(xiàng)癥狀及體征緩解/恢復(fù)時(shí)間 比較兩組患者腹痛癥狀緩解時(shí)間、住院時(shí)間、腸道功能及體溫恢復(fù)正常時(shí)間。

1.4.5 預(yù)后 比較兩組患者治療后生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)多時(shí)間點(diǎn)比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者生存質(zhì)量比較

治療組患者生存質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者生存質(zhì)量比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后NK、CD4+/CD8+水平比較

治療后，治療組NK、CD4+/CD8+均較治療前升高（P< 0.05）；對(duì)照組NK較治療前降低（P< 0.05）；治療組NK、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組（P< 0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后NK、CD4+/CD8+水平比較（%，x ± s）

2.3 兩組患者治療前后血清IL-6水平比較

兩組患者治療前血清IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）；而治療組患者治療后1、2、3、7 d血清IL-6水平低于對(duì)照組，且較治療前下降明顯（P< 0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清IL-6水平比較（ng/L，x ± s）

2.4 兩組各項(xiàng)癥狀及體征緩解/恢復(fù)時(shí)間比較

治療組患者腹痛癥狀緩解時(shí)間、體溫及腸道功能恢復(fù)正常時(shí)間、住院時(shí)間較對(duì)照組更短（P< 0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組各項(xiàng)癥狀及體征緩解/恢復(fù)時(shí)間比較（d，x ± s）

2.5 兩組患者預(yù)后結(jié)果比較

對(duì)照組患者治療后生存率為70.0%（42/60），低于治療組的88.3%（53/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.053，P=0.025）。

3 討論

AP患者的各臨床階段不同，雖80%患者患有輕微自身限制性疾病，但有約20%患者發(fā)展為嚴(yán)重的AP，病死率高達(dá)40%[6]。因?yàn)橐认僮陨斫M織的損傷壞死，SAP患者漏出腹腔液量多，從而引起胃腸道組織水腫，胃腸道運(yùn)動(dòng)減弱，加重后引起麻痹性腸梗阻，腸道菌群失衡，黏膜單薄、萎縮，腸道的通透性進(jìn)一步增強(qiáng)，腸道屏障功能減弱，導(dǎo)致腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)移入血引起敗血癥，即腸源性感染。腸源性感染，可引起全身炎癥反應(yīng)及多器官功能障礙。

IL-6為炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中主要的前期反應(yīng)指標(biāo)。近期研究顯示，急性肺損傷過(guò)程中IL-6起引導(dǎo)作用，經(jīng)過(guò)反式信號(hào)通路對(duì)STAT3的磷酸化進(jìn)程起抑制作用，通過(guò)抑制IL-6可以達(dá)到預(yù)防SAP誘發(fā)急性肺損傷[7]。通過(guò)檢測(cè)血清IL-6水平可以推測(cè)胰腺細(xì)胞損害情況，提示IL-6可以成為推測(cè)胰腺壞死和判斷胰腺炎嚴(yán)重程度的指標(biāo)[8]。血清IL-6濃度和IL-6啟動(dòng)子多態(tài)性-174G/C與炎癥性疾病的結(jié)果有一定的關(guān)聯(lián)性[9]。

SAP患者感染并造成較高病死率的主要原因之一是由于機(jī)體細(xì)胞免疫力減低，位于T淋巴細(xì)胞亞群之中，CD8+與CD4+一起對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)節(jié)，具有互相協(xié)調(diào)和互相制約的作用，其比例平衡隨動(dòng)態(tài)改變，失去調(diào)節(jié)則極易造成機(jī)體免疫功能錯(cuò)亂，CD4+/CD8+能夠反映機(jī)體免疫功能情況[10]。NK是主要的免疫細(xì)胞，其是反映AP治療反應(yīng)和嚴(yán)重程度的靈敏指標(biāo)[11]。

CRRT通過(guò)減少SAP患者IL-6、TNF-ɑ水平，降低炎癥反應(yīng)[12]。CRRT清除中大分子炎癥遞質(zhì)方面擁有明顯的優(yōu)勢(shì)[13]，可短時(shí)間內(nèi)減少機(jī)體炎癥反應(yīng)，平衡機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)。治療SAP方面，通過(guò)早期行CRRT能明顯使患者的生存率提高[14]。研究顯示，CRRT能夠通過(guò)有效降低SAP患者血清炎癥相關(guān)指標(biāo)，快速有效清除炎性因子，從而提高患者生存率[15]。CRRT治療SAP能夠降低相關(guān)炎癥指標(biāo)，明顯提高臨床治療效果[16]。本研究顯示治療后治療組患者生存質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。治療后，治療組NK、CD4+/CD8+均較治療前升高（P< 0.05）；對(duì)照組NK較治療前降低（P< 0.05）；治療后，治療組NK、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組（P< 0.05）。兩組治療前血清IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）；治療組患者治療后1、2、3、7 d血清IL-6水平低于對(duì)照組，且較治療前下降明顯。治療組患者腹痛癥狀緩解時(shí)間、體溫及腸道功能恢復(fù)正常時(shí)間、住院時(shí)間較對(duì)照組更短（P< 0.05）。治療組患者生存率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）。提示CRRT能改善SAP患者生存質(zhì)量及預(yù)后，通過(guò)抑制SAP患者炎癥反應(yīng)，改善免疫功能發(fā)揮作用。

綜上所述，多種炎癥因子參與SAP發(fā)病的病理生理過(guò)程，CRRT于多環(huán)節(jié)、多時(shí)期對(duì)炎癥因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，提高免疫力，發(fā)揮治療作用，可能是通過(guò)提高NK細(xì)胞的活性，促進(jìn)CD4+/CD8+升高，抑制血清IL-6水平，從而改善SAP患者的生存率及生存質(zhì)量，可能是其作用機(jī)制之一，至于傳遞的信號(hào)通路及其影響的靶細(xì)胞有待更進(jìn)一步的探究。