青春期子宮內膜異位癥早期診斷的研究進展

張志華，謝桂楠，黃力婧，彭佳華

(1.廣州市增城區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，廣州 511300；2.天津中醫(yī)藥大學研究生院 天津 301617；3.江西中醫(yī)藥大學中醫(yī)婦產科學研究所，南昌 330008)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMT)是指具有生長功能的子宮內膜組織(間質及腺體)生長在子宮腔以外部位的疾病，組織學上雖是良性病變，但具有增生、浸潤、復發(fā)等惡性病變的性質。已在早些年的調查結果顯示了EMT診斷延長的時間為(6.7±6.2)年[1]。一項多中心的研究顯示，初級健康中心EMT癥狀的出現和診斷之間有6.7年的時間，國家資助的健康中心診斷延長時間更長(8.3年)[2]。目前EMT的研究多是圍繞成年女性不孕、慢性盆腔痛等，而對青春期EMT的診斷和治療等很大程度上是基于成年女性的研究，缺乏有針對性的大數據研究、治療指南及管理方案。青春期EMT女性因診斷延遲經歷了更長時間的疼痛，更容易引起焦慮、抑郁等心理疾病，嚴重影響青春期女性生活質量和心理健康[3]。

青春期EMT具有隱蔽性強和易發(fā)生診斷延遲等特點，目前對EMT早期非手術診斷的特異性方法的認識依然有限，本文對關于EMT早期診斷的研究進展進行綜述，以期為青春期女性EMT無創(chuàng)性早期診斷提供新思路。

一、青春期EMT的癥狀和機制

近期研究顯示，EMT與周期性和非周期性疼痛癥狀相關，青春期與EMT相關的疼痛癥狀有痛經、性交痛、大便痛、排尿痛以及胃腸道癥狀等。Martire等[4]回顧性研究納入了具有各種指征行超聲檢查的270名12～20歲之間的青春期女性，其中54.4%有痛經癥狀，而具有EMT超聲特征的人之中有痛經癥狀者占86.1%，嚴重的月經出血占55.1%，其他癥狀如慢性盆腔痛、性交痛、胃腸道的癥狀占22%～11%。Schneider等[5]研究表明，患有EMT的青春期女性性交痛的發(fā)生率是79.0%，是沒有EMT者的兩倍。EMT也與頭痛、偏頭痛有關，有EMT的青春期女性患偏頭痛比例為69.3%，顯著高于沒有EMT者(30.7%)[6]，偏頭痛與EMT有很強的相關性[7]。EMT雖存在多種與疼痛相關的癥狀，但痛經仍是青春期EMT的主要的癥狀，可見青春期女性的痛經癥狀也可用于預測EMT。

青春期EMT的發(fā)病機制目前尚不清楚，近些年有關于免疫細胞、干細胞、微生物群在EMT發(fā)病機制中作用的研究[8-9]，也有研究表明EMT可能與暴露高水平的鄰苯二甲酯類、持續(xù)性有機氯污染、嬰兒時期的喂養(yǎng)方式、兒童時期吸二手煙等有關聯[10]。具體機制仍需大樣本量的臨床或實驗研究，提出高質量的循證醫(yī)學證據，為青少年探索早期診斷的方法提供一些參考。

二、B超在診斷EMT中的應用研究

1.經陰道超聲(TVS)檢查：Martire等[4]回顧性觀察研究有癥狀或無癥狀的EMT青春期女性，48.9%超聲顯示檢查結果正常，13.3%顯示有至少一項與EMT相關的超聲聲像。Hudelist等[11]對術前TVS預測深部浸潤型子宮內膜異位癥(DIE)的病變大小與術中證實的準確一致性進行了前瞻性研究，結果顯示，其準確率取決于解剖定位，在直腸陰道隔、子宮骶韌帶、直腸乙狀結腸、膀胱部位進行術前TVS的總體靈敏度分別為84.4%、91.0%、92.0%、88.0%，特異度分別為85.0%、73.0%、95.0%、99.0%，且在大多數不一致的病例中，基于TVS預測的病變大小級別比術中根據ENZIN分類評估的級別低了1個級別。有一項研究提出，TVS可替代腹腔鏡對卵巢及DIE進行診斷，有望成為早期診斷EMT的主要手段，但仍需進一步的臨床試驗研究[12]。而在對四項研究、共計560例患者的薈萃分析中，TVS診斷EMT的敏感性和特異性分別為31.0%、98.0%，說明TVS檢測EMT特異性高、敏感性低[13]。

2.其他超聲檢查：相關研究顯示，陰道超聲造影和TVS具有相似的敏感性和特異性，子宮骶韌帶結節(jié)、陰道結節(jié)、直腸陰道間隔的準確率相近[14]。Guerriero等[15]研究顯示三維超聲可以用于評估DIE，且和盆腔磁共振成像(MRI)無統計學差異。而另有研究發(fā)現，三維重建超聲不能提高DIE的診斷率，但可以更精準的評估內異灶的體積[16]。最新研究表明超聲彈性成像在診斷EMT和子宮腺肌癥等方面具有廣闊的前景[17]。

超聲檢查可為提高EMT的診斷性提供可靠的信息，但需高度依賴操作者的經驗和其提供的超聲報告。國際婦科內鏡學會(ISGE)建議采用國際深部浸潤型EMT分析小組提出的術語、定義和方法，對疑似或已知的EMT者進行超聲評估，根據超聲提供的結構化報告模板，在臨床中為EMT患者提供咨詢方案和改善治療計劃[18]。

三、影像學在診斷EMT中的應用研究

1.磁共振成像(MRI)：與常規(guī)超聲相比，盆腔MRI對經病理或手術證實的EMT有更高的檢出率，并能提供更多關于病灶和并發(fā)癥的信息[19]。且MRI對無滑動征者的敏感性為90.0%，而此類患者的TVS檢查無異常表現，表明與TVS相比，MRI對評估盆腔黏連和活動度差的EMT具有更高的敏感性[20]。與手術相比，雖然MRI發(fā)現的EMT病灶比手術中發(fā)現的少，但其提示“至少存在輕度病變”的EMT患者中有75.0%在術中被證實，而經組織學方面證實的只有67%[21]，說明MRI更容易發(fā)現輕微病變。一些相關研究表明，MRI是評估EMT范圍最有效的技術，特別是在超聲不確定的深部浸潤病變，如膀胱、直腸乙狀結腸等部位的EMT，且對EMT診斷的敏感性取決于內異灶植入的部位[22-23]。然而相關研究表明，將MRI常規(guī)加入EMT的診斷程序中并不能顯著提高診斷的敏感性和特異性，對術前分期也不能提供有效幫助[24]。因此，通過MRI影像學分類預測DIE的程度，可有助于對EMT病變程度進行獨立分級(輕度、中度、重度)，并且可用于幫助術前評估手術結果及并發(fā)癥的風險，但目前仍需進一步研究。

2.電子計算機斷層掃描(CT)：Iosca等[25]研究發(fā)現多層螺旋CT聯合結腸水灌腸(MSCT-c)是診斷青春期EMT較為精準的技術，對腸道EMT的特異性和敏感性都比較高。CT虛擬結腸鏡(CTC)在評估結腸EMT具有可行性和良好的耐受性[26]。另有研究顯示，CTC與MRI聯合檢查時可提高結腸直腸EMT評估的準確性，而單獨采用一種技術進行檢查，其準確性較低[27]。

3.其他內鏡檢查：Milone等[28]對174名DIE患者進行前瞻性研究，顯示直腸內鏡診斷EMT的敏感性為7.0%、特異性為98.0%、陽性預測值為85.0%，敏感性低、特異性高。Pishvaian等[29]回顧性研究顯示直腸內鏡超聲可用于診斷直腸EMT。直腸內鏡超聲評估直腸EMT既可直接觀察直腸內形態(tài)和直腸周邊組織的情況，又可在超聲內鏡的介導下行直腸內病灶的活檢。另外，膀胱鏡聯合超聲在評估膀胱EMT也具有可行性[30]。

四、血清生物學標志在診斷EMT中的應用研究

EMT進展與多種因素有關，包括激素、細胞因子、血管生成因子和一些糖蛋白，越來越多的相關性研究把這些因素作為研究目標，為EMT的早期診斷和無創(chuàng)檢查尋求有效的方法。糖類抗原125(CA125)仍是目前臨床中診斷EMT中使用最廣泛的檢測標記物，但其他疾病也可使CA125增高，如乳腺癌、肺癌、子宮內膜癌等。在過去的幾年里，研究者對CA125、CA199、尿質素、白細胞介素-16(IL-16)、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等因子在EMT中的表達進行了深入研究，認為這些因子可作為非侵入性早期診斷的有效生物標志物[31]。然而，有研究發(fā)現它們只是指示EMT的指標，遠沒有達到非侵入性的診斷標準[32]。目前，沒有單一的生物因子具有足夠的特異性和敏感性對EMT進行診斷。Chen等[33]的研究顯示，血紅蛋白、CA199、CA125、人附睪蛋白4(HE4)聯合檢測EMT的敏感性為85.40%、特異性為78.83%，顯著高于單項指標的檢測，可為EMT非侵入性早期診斷提供新的途徑。聯膜蛋白V、血管內皮生長因子(VEGF)、CA125和可溶性細胞間粘附分子1(sICAM-1)或糖苷四個生物標志物的多變量分析診斷EMT的敏感性為81%～90%，特異性為63%～75%[34]。

近幾年，基因組學、代謝組學、蛋白質組學和miRNAs等是研究早期診斷EMT的新技術，為青春期EMT的早期診斷提供了更進一步的研究方向。遺傳學研究表明EMT有家族聚集性，以多基因或多因素的方式發(fā)生，EMT患者的基因表達有顯著改變，未來的基因組研究可提供新的非侵入性診斷策略[35]。EMT是受多種基因(單核苷酸多態(tài)性、WNT4基因、VEZT基因、ESR1基因等)、表觀遺傳基因(DNA甲基化、組蛋白修飾等)影響的遺傳疾病，DNA或組蛋白表觀遺傳差異的識別有助于EMT的早期檢測和診斷[36]。蛋白質組學分析技術有助于研究EMT的實質，可通過分析正常內膜組織與EMT差異蛋白質表達譜[37]，用于鑒別診斷早期EMT。有研究表明尿液中的組蛋白4是可以確定EMT的潛在生物標志物和/或治療靶點，敏感性為70%，特異性為80%[38]。Wang等[39]研究分析了尿液中的肽蛋白質組學在預測EMT的敏感性為90.0%、特異性為92.9%，可作為一種非侵入性診斷EMT的新方法。有研究發(fā)現EMT組與對照組的子宮內膜和血清中分別有1 214個和404個蛋白質存在差異表達(DEP)，21個DEP在內膜和血清中具有相同的差異表達趨勢，這些蛋白質有望成為診斷EMT的血清學標志物[40]。Fassbender等[41]對EMT者與無EMT者的子宮內膜進行mRNA微陣列和蛋白質組學分析，微陣列分析共有683個基因在月經期、黃體期表達水平不同，黃體期子宮內膜的蛋白質組學分析對診斷EMT具有較高的敏感性(91.0%)和特異性(80.0%)，陽性預測值為87.9%，陰性預測值為84.8%。miRNAs(如miR-125b-5p、miR-150-5p、miR-342-3p、miR-451a、miR-3613-5p和let-7b)可以比較準確的區(qū)分EMT和其他婦科疾病，從而使盡早識別青春期EMT成為可能[42]。miRNAs具有理想的生物標志物特征，有期望成為早期診斷EMT有效指標，但目前仍缺乏用于診斷青春期EMT的先進檢測技術，且關于青春期女性miRNAs的研究較少，非侵入性生物學標志物在診斷青春期EMT中使用的也很少[43]。

Ghazi等[44]研究發(fā)現以質子核磁共振(1H-NMR)為基礎的代謝組學可提供無創(chuàng)診斷的方法，縮短診斷延遲的時間。Letsiou等[45]用血漿中?；鈮A預測EMT的特異性為88.9%、敏感性為81.5%、陽性預測值為75.0%，可預測EMT的診斷與分期。磷脂酸、磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸等代謝產物的改變也是潛在的早期診斷青春期EMT的生物標志物[46]。

各種自身抗體也可作為一種潛在的非侵入性早期診斷工具，減少EMT診斷的延遲。已有較多關于自身抗體早期診斷EMT的研究。Greenbaum等[47]研究顯示，各種子宮內膜抗體(抗-SLP、抗-TMOD、抗-TPM3、和抗-PDIK1L)有助于早期診斷EMT。

五、教育認知、診斷意識對早期診斷的影響

在診斷延遲的原因分類中，醫(yī)生的診斷意識不足、患者的認知欠缺也是一部分原因。青春期的女性通常會忽視青春期痛經，認為經期小腹疼痛是一種正常的或短暫的癥狀，是月經期不可避免的表現。一項系統回顧性研究分析了醫(yī)生診斷延遲的原因是缺乏對青春期EMT的洞察力和研究，患者(青春期女性)延遲就診時間的原因是她們認為痛經和其他月經疼痛癥狀是正?，F象，青春期女性和醫(yī)生對EMT知識了解的差距，使得她們對醫(yī)生的診療缺乏理解而拒絕配合，導致無法診斷或治療，因此醫(yī)生與患者之間的知識差距是阻礙青春期EMT診斷的最主要原因，建議在性健康教育中納入青少年性發(fā)育過程中會出現的異常癥狀[48]。婦科醫(yī)生、基層保健醫(yī)生和健康教育工作者在對青春期EMT的早期評估、避免診斷延遲中起著重要的作用。根據其他健康教育的經驗，加大EMT健康教育的覆蓋面，建立相關的網站或公眾號以提供有關EMT的知識，正確進行健康教育可使青春期女性獲得關于EMT的基本認知，盡早采取正確的健康管理行為。

六、總結和展望

青春期EMT危害性不比成年女性低，但其重視程度卻遠不如成年女性，漏診或診斷延遲在青春期女性中發(fā)生率較高。青春期EMT治療的目標不僅是緩解癥狀，重要的還有減緩病情的發(fā)展和保護未來的生育能力。雖腹腔鏡檢查是目前對可疑EMT診斷的金標準，但是單純通過手術獲取病理學的診斷，尤其對青春期女性身體和精神造成的健康風險及成本效益使其不能從根本解決早期診斷的問題。

目前研究顯示，經陰道超聲、MRI、CA125等非侵入性檢查方法仍是目前最常用的排查方法，但對評估或早期診斷EMT特異性和敏感性有待進一步研究，另外因為青少年女性為性活躍前期，一些用于成年女性的診斷方法并不適宜。隨著近些年對血清生物學的深入研究，代謝組學、蛋白質組學、miRNAs等生物學標志物為早期診斷青春期EMT提供了更進一步的研究方向，并對無癥狀EMT的早期診斷有一定的發(fā)展前景。青春期EMT的診斷研究皆值得進一步探索和研究，但仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)，需要更多的臨床或實驗研究為青春期EMT早期診斷提供新的突破。