彌漫性子宮平滑肌瘤病的窘境和治療新方法

甘靜雯，鄧姍

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心，國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730)

病例1患者張女士，36歲，G0，因“發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤11年，經(jīng)量增多2年”為行手術(shù)治療入院。

既往月經(jīng)規(guī)律5～7 d/35 d，量偏多，無痛經(jīng)。2010年體檢發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤0.2 cm，2014年因經(jīng)量增多，經(jīng)期延長(zhǎng)伴繼發(fā)中度貧血和痛經(jīng)加重[視覺模擬評(píng)分(VAS)=7]，于外院行宮腔鏡切除部分凸向?qū)m腔的肌瘤30多個(gè)，術(shù)前促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)治療6個(gè)周期。此后5年間月經(jīng)規(guī)律，量中等，但定期復(fù)查術(shù)后殘余肌瘤緩慢增大。2019年底再次出現(xiàn)出血量增多，為平時(shí)的4～5倍，經(jīng)期延長(zhǎng)至7～10 d，每次經(jīng)期用衛(wèi)生巾6～7包，血紅蛋白(HB)最低57 g/L；痛經(jīng)VAS 8～9分，止痛藥無效。北京婦產(chǎn)醫(yī)院就診提示子宮多發(fā)肌瘤、子宮腺肌癥，于2020年7月-10月予GnRH-a治療4個(gè)周期。2020年11月恢復(fù)月經(jīng)，仍月經(jīng)量大伴痛經(jīng)。2021年4月HB 90 g/L，同年6月至10月服中藥治療，癥狀無明顯改善；2021年10月29日HB 57 g/L。2021年11月因經(jīng)期出血量大就診我院急診，HB 65 g/L。后行盆腔磁共振成像(MRI)+增強(qiáng)顯示：子宮增大，肌層及粘膜下見多發(fā)肌瘤，較大者約4.1 cm×2.6 cm，部分突入宮腔，結(jié)合帶完整，考慮多發(fā)肌瘤伴變性(圖1A、1B)。再次予GnRH-a治療3個(gè)周期后，2022年3月復(fù)查HB 109 g/L，超聲提示子宮7.3 cm×9.0 cm×5.6 cm，肌層彌漫性回聲不均，似充滿低回聲，部分相互融合，較大者位于宮底偏左側(cè)，4.1 cm×4.1 cm×3.8 cm，另一低回聲突向?qū)m頸管，大小為4.5 cm×2.2 cm。

入院后擇期經(jīng)腹行子宮肌瘤剔除+子宮內(nèi)膜息肉剔除術(shù)。術(shù)中見肌壁間多發(fā)肌瘤結(jié)節(jié)，大小不等，部分突向?qū)m腔，共剔除0-5型(入宮腔)、7型肌瘤63枚，并切除子宮內(nèi)膜息肉2枚(圖1C)。術(shù)后病理：黏膜下平滑肌瘤及子宮肌瘤。術(shù)后HB 70 g/L，予補(bǔ)鐵對(duì)癥治療后上升至78 g/L，于術(shù)后第7天順利出院，擬門診繼續(xù)GnRH-a治療，嚴(yán)格避孕1年。

A：盆腔T2矢狀位圖像；B：盆腔T2加權(quán)冠狀位圖像。肌層內(nèi)粘膜下見多發(fā)類圓形等T1、等/高T2信號(hào)，子宮腔變形、內(nèi)膜無明顯增厚，結(jié)合帶完整；子宮整體呈彌漫不均勻強(qiáng)化，部分合并變性。C：手術(shù)剔除的肌瘤。

病例2患者趙女士，33歲，G0，因“痛經(jīng)進(jìn)行性加重伴經(jīng)量增多3年”入院。

平素月經(jīng)規(guī)律，7 d/25 d，量偏多，有痛經(jīng)(VAS 5分)，可耐受。末次月經(jīng)(LMP)2021年12月14日。2018年患者因多發(fā)性子宮肌瘤、雙側(cè)輸卵管積水于外院行宮腔鏡多發(fā)性子宮粘膜下肌瘤切除術(shù)+腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)+雙側(cè)輸卵管造口術(shù)+雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)，手術(shù)記錄未見，術(shù)后出現(xiàn)痛經(jīng)進(jìn)行性加重，VAS 8分，偶需口服止痛藥，伴經(jīng)量增多，似平素經(jīng)量2倍，有血塊，經(jīng)期及周期無明顯變化。

2021年6月30日我院盆腔常規(guī)MRI(圖2A、2B)：子宮腺肌癥、子宮多發(fā)肌瘤(肌壁間、粘膜下)。2021年7月2日、7月30日注射GnRH-a 2針，嘗試再次或分次行宮腔鏡處理粘膜下肌瘤，爭(zhēng)取創(chuàng)造胚胎移植條件。于2021年8月30日在本院第1次手術(shù)，術(shù)中見宮腔前后壁、兩側(cè)壁多發(fā)Ⅰ-Ⅱ型粘膜下肌瘤，大小2 mm～2 cm不等，體積最大者位于宮腔后壁(大小約3.5 cm)，為Ⅲ型肌瘤，基底寬，質(zhì)地較硬；子宮內(nèi)膜不厚；雙側(cè)輸卵管開口未見(圖2C)。分別予以電切，術(shù)后大致恢復(fù)正常宮腔形態(tài)(圖2D)。術(shù)后病理回報(bào)：(粘膜下肌瘤)富于細(xì)胞性平滑肌瘤。術(shù)后予米非司酮口服+GnRH-a治療1針，口服米非司酮出現(xiàn)心前區(qū)不適，停藥后緩解。

A：盆腔T2矢狀位圖像；B：盆腔T2冠狀位圖像。子宮增大，子宮壁呈團(tuán)塊狀T2低信號(hào)，子宮肌層及粘膜下多發(fā)類圓形短T2信號(hào)；C：第一次宮腔鏡術(shù)前宮腔情況；D：第一次宮腔鏡術(shù)后宮腔情況。

2021年9月23日第2次行宮腔鏡粘膜下肌瘤電切術(shù)。術(shù)中見宮腔可見數(shù)枚Ⅰ-Ⅱ型0.3～2 cm肌瘤，子宮內(nèi)膜略薄，雙側(cè)輸卵管開口未見。電切過程中見數(shù)枚小肌瘤自肌層躍出。術(shù)后宮腔形態(tài)較前恢復(fù)。術(shù)后病理仍為富于細(xì)胞性平滑肌瘤。術(shù)前盆腔常規(guī)MRI及宮腔鏡手術(shù)前后宮腔情況見圖3。

A：盆腔T2矢狀位圖像；B：盆腔T2冠狀位圖像。子宮增大，子宮壁呈團(tuán)塊狀T2低信號(hào)，子宮肌層及粘膜下多發(fā)類圓形短T2信號(hào)，較2021-06老片縮?。籆：第二次宮腔鏡術(shù)前宮腔情況；D：第二次宮腔鏡術(shù)后宮腔情況。

患者術(shù)后月經(jīng)仍多于平素經(jīng)量，伴痛經(jīng)。2021年11月29日復(fù)查盆腔常規(guī)MRI，與本院2021年9月23日第二次術(shù)前老片相比：子宮較前增大；子宮腺肌癥，病變內(nèi)新見片狀短T1信號(hào)，考慮出血信號(hào)可能，請(qǐng)結(jié)合臨床；子宮多發(fā)肌瘤，大致同前(圖4A、4B)?？紤]患者原發(fā)不孕5年余，有生育需求，末次手術(shù)及核磁提示宮腔內(nèi)雖僅見小的個(gè)別粘膜下肌瘤，但腺肌癥和肌壁間多發(fā)肌瘤仍較明顯，且邊界不清，與患者交代病情及風(fēng)險(xiǎn)后同意行經(jīng)腹子宮病灶切除術(shù)，術(shù)后避孕1年后再考慮輔助生殖。2021年12月23日于我院行經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)+子宮腺肌癥(保留內(nèi)膜肌核)病灶切除術(shù)+右輸卵管馬氏囊腫切除術(shù)，術(shù)中見子宮增大如孕8周，前后壁彌漫性增厚，質(zhì)硬，表面可見多發(fā)小肌瘤樣突起；冷刀將子宮切開兩半直達(dá)宮腔，見肌壁間多發(fā)0.5～2.5 cm肌瘤，未見明顯正常肌層組織，宮腔內(nèi)亦見多發(fā)米粒大小粘膜下肌瘤，似鵝卵石樣改變；剔除數(shù)枚粘膜下肌瘤(圖4C)，行保留內(nèi)膜下和漿膜下各5 mm的肌層，3/0微喬間斷縫合內(nèi)膜層后，1/0微喬魚鉤線雙瓣法縫合重建子宮。手術(shù)順利，術(shù)中出血約300 ml，術(shù)后復(fù)查血色素94 g/L(術(shù)前114 g/L)，予抗炎、補(bǔ)鐵對(duì)癥治療，術(shù)后第6天出院。后續(xù)門診繼續(xù)行GnRH-a治療。

A：盆腔T2矢狀位圖像；B：盆腔T2加權(quán)冠狀位圖像。子宮增大，子宮壁呈團(tuán)塊狀T2低信號(hào)，伴點(diǎn)狀長(zhǎng)T2信號(hào)，子宮肌層及粘膜下多發(fā)類圓形短T2信號(hào)，子宮較前次(2021-09)增大，子宮多發(fā)肌瘤大小大致同前；C：手術(shù)剔除的肌瘤。

討 論

一、彌漫性子宮平滑肌瘤病的臨床特點(diǎn)

彌漫性子宮平滑肌瘤病(diffuse uterine leiomyomatosis，DUL)是一種罕見的子宮肌瘤生長(zhǎng)極度活躍的良性疾病[1]，常見于育齡期女性，早期表現(xiàn)為多發(fā)肌瘤(大小多為0.5～3 cm)，隨病情進(jìn)展，子宮肌瘤可相互融合且界限不清，遍布子宮肌層，子宮不同程度的彌漫性、對(duì)稱性增大，導(dǎo)致不孕以及經(jīng)量增多。該病目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要結(jié)合術(shù)前超聲或磁共振成像(MRI)的影像特點(diǎn)，以及術(shù)中數(shù)十或數(shù)百小肌瘤彌漫遍布于子宮肌壁間的表現(xiàn)診斷。病理鏡下特征與普通肌瘤并無顯著差別，可見相對(duì)均勻的梭形細(xì)胞結(jié)節(jié)；結(jié)節(jié)邊界欠清，肌瘤與正常肌層之間、肌瘤與肌瘤之間相融合；但沒有細(xì)胞多形性和異常核分裂象[2]。

二、DUL的治療選擇和生殖預(yù)后

手術(shù)是治療DUL的主要方式，其中全子宮切除是唯一的治愈方案。但80%的DUL患者仍有生育需求，需要保留子宮，如何選擇有效的保守治療方案成為重點(diǎn)問題。可供選擇的方案包括：(1)經(jīng)腹子宮肌瘤切除術(shù)；(2)宮腔鏡下子宮肌瘤切除術(shù)；(3)子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)；(4)高強(qiáng)度聚焦超聲治療。GnRH-a一般用于術(shù)前準(zhǔn)備和術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的輔助治療。

1.經(jīng)腹子宮肌瘤切除術(shù)：能夠盡可能地切除粘膜及肌壁間的肌瘤，且縫合牢固，但也由于肌瘤分界不清、個(gè)數(shù)多，面臨著子宮創(chuàng)傷大、內(nèi)膜及肌層組織不可避免地受損等問題，術(shù)后宮腔粘連、盆腔粘連，以及妊娠后子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)均增大[3]。陳曉利[4]發(fā)現(xiàn)開腹肌瘤剔除(n=44)與宮腔鏡子宮肌瘤剔除(n=44)治療DUL的肌瘤復(fù)發(fā)率(9.09% vs.6.82%)和癥狀改善率(86.36% vs.93.18%)無顯著差異。褚達(dá)明等[5]對(duì)6例行經(jīng)腹子宮肌瘤剔除術(shù)聯(lián)合術(shù)后GnRH-a治療的DUL患者的妊娠結(jié)局進(jìn)行了隨訪，其中2例成功妊娠，孕期及產(chǎn)后平穩(wěn)，無并發(fā)癥發(fā)生。但我院則有類似病例在妊娠晚期不足月的情況下突發(fā)腹痛，繼而失血性休克診斷子宮破裂，后出現(xiàn)多臟器衰竭的真實(shí)病例(未發(fā)表資料)。

2.經(jīng)宮腔鏡手術(shù)：通常用于早期DUL，僅能處理粘膜下肌瘤，雖然能最大程度地保留肌層的完整性及宮腔形態(tài)，但遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)幾乎不可避免，而且通常需要多次手術(shù)，術(shù)后宮腔粘連的風(fēng)險(xiǎn)亦較高[6]。盡管有研究報(bào)道術(shù)后雌激素治療可促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，防止粘連，尤其是嚴(yán)重子宮內(nèi)膜損傷的患者，但激素使用是否加快DUL患者病情復(fù)發(fā)尚需進(jìn)一步研究[7]。目前文獻(xiàn)報(bào)道的宮腔鏡治療DUL患者的術(shù)后妊娠率為25%～62.5%，活產(chǎn)率為18.8%～50%[8-10]，而開腹手術(shù)的術(shù)后妊娠率為0%～60%，活產(chǎn)率為0%～20%[9-10]，似乎宮腔鏡的療效優(yōu)于經(jīng)腹手術(shù)。但需注意，宮腔鏡手術(shù)常用于早期DUL，常需分次、多次手術(shù)，為盡量避免粘連，應(yīng)避免同次切除前后壁對(duì)應(yīng)部位的肌瘤，但仍無法替代所有的經(jīng)腹手術(shù)。Yen等[11]針對(duì)5例經(jīng)宮腔鏡治療的DUL患者(肌瘤大小約為0.5～3 cm)的觀察隨訪顯示，有生育需求的3名患者均成功受孕，并成功分娩4次(剖宮產(chǎn)2例次，陰道分娩2例次)，無妊娠不良事件。且有研究提出，宮腔鏡術(shù)式與妊娠結(jié)局相關(guān)。Zhao等[12]對(duì)8例DUL患者行宮腔鏡冷刀系統(tǒng)(HEOS)和或開窗法肌瘤剔除，其中≤1 cm的0型或I型肌瘤可使用冷抓器直接機(jī)械切除，較大的Ⅰ型或Ⅱ型肌瘤用冷剪刀或電切割環(huán)切割肌瘤的粘膜和包膜，以露出肌瘤核，隨后，子宮收縮導(dǎo)致肌瘤伸入子宮腔，由單極或雙極能量供電的電切割環(huán)來逐步切割肌瘤。這種方式減少了手術(shù)對(duì)內(nèi)膜和正常肌層的損傷，患者術(shù)后隨訪(39.13±17.01)個(gè)月，妊娠率達(dá)到87.5%(7/8)、活產(chǎn)率為75%(6/8，陰道分娩3例次、剖宮產(chǎn)3例次)。并且研究者認(rèn)為，雖然壁內(nèi)未切除的肌瘤多發(fā)，但通常較小，對(duì)受孕和分娩幾乎沒有影響[12]。

白茜等[10]對(duì)比了開腹手術(shù)與宮腔鏡手術(shù)術(shù)后宮腔粘連的情況：5例經(jīng)腹手術(shù)患者中2例發(fā)生宮腔粘連，其中1例為Ⅴ度粘連；8例宮腔鏡手術(shù)患者中，僅1例發(fā)生Ⅱ度宮腔粘連。這可能與經(jīng)腹手術(shù)剔除粘膜肌瘤時(shí)更易造成內(nèi)膜大面積損傷，而宮腔鏡手術(shù)僅處理部分肌瘤有關(guān)。即便宮腔鏡手術(shù)的粘連率相對(duì)更低，但觀察也發(fā)現(xiàn)宮腔鏡手術(shù)次數(shù)與宮腔粘連的發(fā)生率亦呈正相關(guān)，比如有文獻(xiàn)報(bào)道1次宮腔鏡手術(shù)宮腔粘連的發(fā)生率為45.1%(14/31)，2次手術(shù)為55.6%(5/9)，3次手術(shù)為100%(3/3)[8]。因此為避免DUL復(fù)發(fā)及反復(fù)手術(shù)造成內(nèi)膜損傷和宮腔粘連，建議術(shù)后2～3個(gè)月盡快嘗試妊娠，必要時(shí)行輔助生殖技術(shù)助孕。

3.其他：近幾年出現(xiàn)了一些微創(chuàng)技術(shù)用于治療DUL的報(bào)道。子宮動(dòng)脈栓塞(uterine artery embolization，UAE)能夠阻斷子宮肌瘤的血供，引起子宮肌瘤缺血梗死、萎縮。Scheurig等[13]報(bào)道了6例DUL經(jīng)UAE治療的經(jīng)驗(yàn)，僅有1名患者在隨訪期間出現(xiàn)子宮肌瘤增長(zhǎng)迅速而行全子宮切除，另外5名患者在16個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)，月經(jīng)過多和盆腔疼痛的癥狀均得到改善，子宮體積的中位數(shù)下降了56%，且治療期間沒有出現(xiàn)類似圍絕經(jīng)期癥狀。目前尚缺乏關(guān)于UAE治療對(duì)DUL患者妊娠結(jié)局影響的報(bào)道，但有報(bào)道稱側(cè)支血管、卵巢動(dòng)脈及陰道動(dòng)脈亦可以為子宮提供部分血供，行UAE后子宮仍能獲得充足血供，因此對(duì)生育能力并不會(huì)帶來不可逆的影響[14]。此外，高強(qiáng)度聚焦超聲(High-intensity focused ultrasound ablation，HIFU)也是一種新興的治療子宮肌瘤的技術(shù)[15]。Zhang等[16]對(duì)8例DUL患者采取了HIFU治療，隨訪5.9個(gè)月后，所有患者的月經(jīng)均恢復(fù)正常，平均子宮體積減少67.6%；隨訪平均19.1個(gè)月后患者血紅蛋白和糖類抗原-125水平也恢復(fù)正常；所有患者的生活質(zhì)量均顯著改善。盡管理論上HIFU可以精確切除肌瘤，不會(huì)對(duì)周圍正常組織造成熱損傷，但考慮DUL患者肌瘤分界不清，是否會(huì)對(duì)患者的生育能力產(chǎn)生影響仍需要更多的研究。

三、總結(jié)

對(duì)于早期的DUL(肌瘤直徑為0.5～3 cm，或子宮大小為9～14孕周)患者，首次治療可選擇經(jīng)宮腔鏡手術(shù)，應(yīng)充分告知患者有分次手術(shù)的必要性，單次手術(shù)適可為止，不要同時(shí)切除前后壁對(duì)應(yīng)部位的肌瘤，以避免和減少粘連形成；術(shù)后1～3個(gè)月，應(yīng)進(jìn)行早期宮腔鏡隨訪和干預(yù)，以防止DUL患者發(fā)生子宮粘連；術(shù)后可聯(lián)合GnRH-a治療減少?gòu)?fù)發(fā)。病程晚期的DUL更適合行經(jīng)腹子宮肌瘤剔除，但也要有預(yù)防宮腔內(nèi)和宮體外粘連的意識(shí)，可采用宮腔內(nèi)球囊支架和屏障式防粘連劑。本文例1患者DUL病程11年余，早期行宮腔鏡手術(shù)+GnRH-a治療癥狀緩解5年，已屬效果滿意，此次復(fù)發(fā)后已屬晚期，肌瘤增大增多，最大者約4.4 cm，只能行經(jīng)腹子宮肌瘤剔除，術(shù)前術(shù)后聯(lián)合GnRH-a并嚴(yán)格避孕一年后，希望能盡早妊娠，必要時(shí)鼓勵(lì)采取輔助生育技術(shù)，以免再次錯(cuò)過生育時(shí)機(jī)。例2手術(shù)病史3年，本身肌瘤的病理為富于細(xì)胞型，且合并子宮腺肌癥，整體預(yù)后不良，但患者生育需求強(qiáng)烈，只能繼續(xù)保守治療。