輔助生殖技術(shù)助孕后雙胎生長不一致及其相關(guān)因素分析

宋霽，王雅琦，沈豪飛，張學紅

(蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，蘭州大學第一醫(yī)院，蘭州大學第一醫(yī)院生殖醫(yī)學?？漆t(yī)院，蘭州 730000)

隨著輔助生殖技術(shù)(ART)的迅速發(fā)展以及在實施過程中促排卵藥物的使用，多胎妊娠的發(fā)生率較自然受孕明顯增高。多胎妊娠被認為是ART潛在的并發(fā)癥之一[1]，雙胎生長不一致作為多胎妊娠期并發(fā)癥，與胎兒異常宮內(nèi)生長受限、早產(chǎn)及不良妊娠結(jié)局的增加密切相關(guān)[2]。但目前雙胎生長不一致的診斷標準尚不統(tǒng)一，國內(nèi)研究多以雙胎出生體重差異≥20%為界定值，也有研究將>15%或>25%作為雙胎生長不一致的界定標準[3-4]。目前關(guān)于ART后雙胎生長不一致的影響因素尚未明確。本文參考國內(nèi)多數(shù)研究的標準，以雙胎出生體重差≥20%作為界定值，回顧性分析我院ART助孕后雙胎生長不一致的發(fā)生情況及其可能的影響因素。

資料與方法

一、研究對象與分組

本文采用回顧性研究方法，收集2018年1月至2021年5月于蘭州大學第一醫(yī)院生殖醫(yī)學?？漆t(yī)院行IVF/ICSI助孕后妊娠且分娩雙活胎的1 143例患者的臨床資料。

納入標準：行體外受精-胚胎移植術(shù)后成功妊娠并分娩雙活胎。

排除標準：(1)子宮發(fā)育異常者;(2)子宮內(nèi)膜異位癥患者;(3)子宮肌瘤病史;(4)卵巢良惡性腫瘤;(5)嚴重數(shù)據(jù)缺失者。

根據(jù)雙胎新生兒出生體重差異不同，以雙胎體重差異≥20%為生長不一致診斷標準，分為生長一致組(942例)和生長不一致組(201例)。雙胎新生兒體重差異計算方法為：(大嬰兒出生體重-小嬰兒出生體重)/大嬰兒出生體重×100%，雙胎中出生體重較重者為大嬰兒，體重較輕者為小嬰兒。

二、研究方法

1.周期方案：促排卵方案為長方案或拮抗劑方案，其中新鮮周期移植的有428例，解凍周期移植的有715例。解凍周期內(nèi)膜準備方案采用自然周期或人工周期。黃體支持藥物選擇地屈孕酮(芬嗎通，雅培，荷蘭)和陰道用黃體酮軟膠囊(安琪坦，博賞，法國)，根據(jù)個體情況增減黃體支持藥物。移植胚胎為卵裂期胚胎或囊胚，移植后14 d查血清激素水平(E2、P及β-HCG)，28 d行陰道超聲檢查，宮內(nèi)見孕囊及心管搏動為臨床妊娠，此后規(guī)律行孕期檢查直至分娩。

2.觀察指標：收集產(chǎn)婦及新生兒的基本資料，包括產(chǎn)婦年齡、妊娠前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、不孕年限及不良孕產(chǎn)史；新生兒出生孕周及體重、性別、不良結(jié)局(新生兒先天畸形、圍產(chǎn)兒死亡)；受精方式(IVF/ICSI)、新鮮及凍融胚胎移植周期數(shù)、移植日內(nèi)膜厚度及移植胚胎個數(shù)、移植14 d血清激素；母親并發(fā)癥(妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病)等。

三、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差()表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)(四分位間距)[M(P25，P75)]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)及率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或 Fisher精確概率法。單因素分析中篩選P<0.05的變量進一步行多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、兩組孕婦的基礎(chǔ)資料及移植情況比較

1 143例雙胎新生兒中雙胎生長不一致的發(fā)生率為17.59%(201/1 143)。兩組產(chǎn)婦年齡、妊娠前BMI、雙側(cè)竇卵泡數(shù)(AFC)、不孕年限、孕產(chǎn)次數(shù)、原發(fā)不孕率、人工流產(chǎn)史、移植胚胎個數(shù)、移植14 d激素水平(孕酮和β-HCG)及妊娠期高血壓發(fā)生率相比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與生長一致組相比，雙胎生長不一致組的凍融胚胎移植率顯著升高，胚胎移植日內(nèi)膜厚度顯著下降，妊娠期糖尿病發(fā)生率顯著升高(P均<0.05)(表1)。

表1 患者基礎(chǔ)資料及移植情況比較

二、兩組新生兒情況比較

兩組新生兒的出生孕周比較無顯著差異(P>0.05)；雙胎生長不一致組新生兒的出生體重較低，且雙胎之一為低出生體重兒(出生體重小于2 500 g)和極低出生體重兒(出生體重小于1 500 g)的發(fā)生率均顯著高于生長一致組(P<0.05)，但生長一致組中雙胎均是低出生體重兒發(fā)病率卻顯著高于生長不一致組(P<0.05)；新生兒不良結(jié)局比較中，雙胎生長不一致組的圍產(chǎn)兒死亡率較生長一致組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 新生兒轉(zhuǎn)歸情況比較

三、雙胎生長不一致的多因素Logistic回歸分析

將兩組資料比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)的4個變量進行二元Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病是雙胎生長不一致發(fā)生的危險因素(表3)。

表3 雙胎生長不一致的多因素Logistic回歸分析

討 論

一、雙胎生長不一致的診斷標準

雙胎生長不一致包括基因型、表型和生長發(fā)育方面的不一致，本文主要就雙胎出生體重差異方面進行討論[3]。目前，雙胎生長不一致的診斷標準尚不統(tǒng)一[4]，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會推薦兩個胎兒的出生體質(zhì)量相差15%～25%診斷為雙胎生長不一致；加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師學會推薦兩個胎兒腹圍相差>20 mm或胎兒估測體質(zhì)量相差>20%為雙胎生長不一致；英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學會則以大于25%作為診斷標準。本研究參考國內(nèi)外多數(shù)研究標準，以雙胎體重差異≥20%作為界定值展開探討。

二、雙胎生長不一致的發(fā)生率

現(xiàn)有關(guān)雙胎生長不一致的發(fā)病率，國內(nèi)外不同研究結(jié)果差異較大。發(fā)病率的差異可能與診斷標準不統(tǒng)一相關(guān)，且受研究機構(gòu)不同診療水平的影響，雙胎樣本整體情況可能也存在偏倚。有研究以雙胎體重相差≥20%為界定標準，發(fā)現(xiàn)自然受孕和ART受孕雙胎生長不一致的發(fā)病率分別為10%及22.7%[5-6]。本文的研究對象為ART受孕后的雙胎妊娠(IVF/ICSI)，發(fā)現(xiàn)雙胎生長不一致在ART后雙胎妊娠中的發(fā)生率為17.59%，高于相關(guān)文獻報道的13.23%和11.11%[7-8]。而Egic等[9]以30%為界，發(fā)現(xiàn)在ART組雙胎生長不一致的發(fā)生率為6.8%。也有文獻以雙胎體重差異>30%為標準，指出雙胎生長不一致在ART后發(fā)生率高于自然受孕[10]。

三、雙胎生長不一致發(fā)生的相關(guān)因素

現(xiàn)關(guān)于雙胎生長不一致的發(fā)病原因尚未明確。既往研究中表明其相關(guān)危險因素主要有以下幾點：(1)母體因素：包括產(chǎn)婦高齡、應用輔助生殖技術(shù)、單卵雙胎、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓及妊娠期貧血等[5，11-12]。但在不同研究中發(fā)病率不同，其原因考慮是同時受到了遺傳與環(huán)境的影響。本研究中產(chǎn)婦年齡在兩組間未顯示出明顯差異。在對兩組母體應用輔助生殖技術(shù)的基礎(chǔ)資料比較發(fā)現(xiàn)，生長不一致組的凍融胚胎移植率顯著高于生長一致組(68.66% vs.61.25%)，這與焦敏潔等[7]的研究結(jié)果相似，認為雙胎生長不一致與胚胎移植方式之間存在關(guān)聯(lián)性，考慮凍融胚胎移植導致雙胎生長不一致發(fā)生率較高可能與凍融過程對胚胎的損傷引起滋養(yǎng)細胞發(fā)育異常等有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，妊娠期糖尿病是雙胎生長不一致的危險因素，這與此前多數(shù)研究結(jié)果一致[11-12]，其原因可能為產(chǎn)婦血糖異常合并糖脂代謝紊亂導致微血管病變進而影響胎盤血供，影響胎兒宮內(nèi)發(fā)育。(2)胎兒因素：發(fā)生雙胎生長不一致的病因在雙卵雙胎和單卵雙胎妊娠有所不同。雙絨毛膜雙胎生長不一致可能與兩個胎兒的遺傳潛能、一胎畸形、染色體異?；蛘咝√核继ケP比例異常有關(guān)；單絨毛膜雙胎的發(fā)病原因除了雙胎輸血綜合征(twin to twin transfusion syndrome，TTTS)之外，胎盤、臍帶異?；蛱阂彩怯绊懸蛩豙3]。有研究認為雙絨毛膜雙胎、異性別雙胎生長不一致的風險高于單絨毛膜雙胎和同性別雙胎，但在本研究中雙胎性別不一致率在兩組間差異無統(tǒng)計學意義。本研究未明確雙胎絨毛膜性質(zhì)，因此研究結(jié)果未顯示雙胎生長不一致絨毛膜性的差異，這是本文的一個不足之處，后續(xù)有待進一步的研究進行補充完善。(3)胎盤因素：有研究指出胎盤重量、胎盤份額不均、臍帶異常插入、胎盤血管因素與雙胎生長不一致相關(guān)，此外雙絨毛膜雙胎之一絨毛膜血腫、胎盤梗死、出血等也可能造成受累胎兒缺血缺氧、營養(yǎng)供應不足，導致雙胎生長不一致[4]。(4)其他因素：本文著重探討的是ART助孕后雙胎生長不一致的影響因素，在對兩組行ART的基礎(chǔ)資料如ICSI受精率、凍融胚胎移植率、移植14天血激素值及移植日內(nèi)膜厚度等進行比較發(fā)現(xiàn)，凍融胚胎移植可能與ART后雙胎生長不一致存在關(guān)聯(lián)，但具體機制尚不清楚，仍需要后續(xù)的進一步深入研究。

四、雙胎生長不一致與圍產(chǎn)兒結(jié)局關(guān)系

目前國內(nèi)外研究普遍認為，雙胎生長不一致是不良圍產(chǎn)期結(jié)局的獨立危險因素[13]。與單胎妊娠比較，雙胎妊娠的不良結(jié)局增加，如先天性畸形、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限等，這些并發(fā)癥在復雜性雙胎中更為常見。雙胎胎兒體重不一致時，較大的胎兒通常是適于胎齡兒，較小胎兒最終發(fā)展為生長受限。宮內(nèi)生長受限的新生兒出生通常表現(xiàn)為小于胎齡兒，其中胎兒體重差異程度越大越具有臨床意義，尤其在同性別的雙胎中胎兒死亡率是隨著體重差異的增加而增加的[14]。本文結(jié)果顯示，雙胎生長不一致組新生兒的出生體質(zhì)量較低，且雙胎之一為低出生體重兒和極低出生體重兒的發(fā)生率顯著高于生長一致組，圍產(chǎn)兒死亡率也顯著升高(3.98% vs.0.96%)，但生長一致組中雙胎均是低出生體重兒發(fā)病率卻明顯高于生長不一致組(P<0.05)，這可能與本文研究選擇樣本有關(guān)，考慮到本研究為單中心回顧性研究，后續(xù)仍需擴大樣本分析生長不一致與低出生體重兒間的相關(guān)性。另有研究發(fā)現(xiàn)雙胎生長不一致組新生兒發(fā)生窒息、呼吸窘迫、新生兒肺炎、新生兒顱內(nèi)出血等疾病的風險均較生長一致組顯著升高[12，15]，因此后續(xù)將聯(lián)合產(chǎn)科及新生兒科分析雙胎生長不一致與新生兒疾病間的聯(lián)系。

綜上所述，本通過對輔助生殖技術(shù)后雙胎生長不一致的發(fā)生率及相關(guān)影響因素分析發(fā)現(xiàn)，妊娠期糖尿病是雙胎生長不一致的危險因素，同時發(fā)現(xiàn)雙胎生長不一致可導致不良圍產(chǎn)期結(jié)局，為進一步的研究提供了臨床思路和方向。但由于本研究為回顧性研究且樣本量不大，結(jié)論尚需大樣本隨機對照試驗驗證。