閩東地區(qū)SLCO1B1基因型分布及其對血脂的影響

林敏華 陳家鑫 汪余嘉 林小惠 陳芯媛 陳子春

近年來，隨著社會老齡化及生活方式的改變，我國居民冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┌l(fā)生率顯著升高[1]，而血脂異常為冠心病重要的危險因素。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）升高及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低均與冠心病發(fā)病率存在一定關聯(lián)[2-4]。預測健康人群發(fā)生血脂異常的風險，可能有助于降低冠心病的發(fā)病率。目前，美國國家脂類協(xié)會推薦部分患者可以通過基因檢測預測血脂異常的發(fā)生率[5]。SLCO1B1基因主要編碼有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP1B1），OATP1B1 的主要功能是轉(zhuǎn)運蛋白，分布于肝臟管基底膜外側(cè)，具有廣泛的底物特異性，能夠轉(zhuǎn)運他汀類藥物經(jīng)肝臟進入體內(nèi)發(fā)揮降脂作用[6]。既往對SLCO1B1基因的研究主要集中在其對他汀類藥物肌毒性及療效的影響[7-9]，極少研究其對血脂水平的影響。本研究探究閩東地區(qū)人群的SLCO1B1基因型的分布情況，并探索該基因?qū)ρ降挠绊?，為臨床預測血脂異常提供新的靶點。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2020 年3 月至2021 年2 月于寧德師范學院附屬寧德市醫(yī)院就診并進行SLCO1B1基因檢測的2 655 例寧德籍貫患者，其中漢族2 567 例、畬族88 例，男性1 670 例、女性985 例。

排除標準：（1）無法獲取血脂水平；（2）既往服用過降脂藥；（3）肝、膽功能異常；（4）18 歲以下。

1.2 儀器和試劑

SLCO1B1基因檢測：多通道熒光定量分析儀（西安天隆科技有限公司，型號Fascan 48E），測序反應通用試劑盒（西安天隆科技有限公司，型號SNP-U4）及試劑盒自帶陰性、陽性質(zhì)控。血脂水平檢測：用羅氏自動生化分析儀及配套試劑。

1.3 方法

靜脈采血2 mL，加至抗凝管中，并充分混勻，血液標本采集后及時檢測，操作流程包括樣本稀釋-與反應液混勻、多通道熒光定量分析儀檢測。通過連接酶介導的熒光探針技術測定SLCO1B1基因型。SLCO1B1基因型分為2 個位點：SLCO1B1*1b（388A＞G）分為AA、AG、GG，SLCO1B1*5（521T＞C）分為TT、TC、CC[10]。

記錄研究對象的性別、年齡、民族、SLCO1B1基因型、TC 值、TG 值、LDL-C 值、HDL-C 值。

1.5 統(tǒng)計學分析

通過R 4.0.4 分析Hardy-Weinberg 遺傳平衡（HWE），應用SPSS 23.0 軟件及GraphPad Prism 8.0進行數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)、百分比表示，計量資料采用均值±標準差表示，定性資料之間比較采用卡方檢驗。應用Kolmogorov-Smirnova 法進行數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗，對符合正態(tài)分布的計量資料采用方差分析進行比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 SLCO1B1基因分布情況及Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗

SLCO1B1*1b (388A＞G) 及SLCO1B1*5（521T＞C）基因頻率分布見表1，均符合Hardy-Weinberg 遺傳平衡檢驗（HWE），說明該人群該基因頻率符合遺傳平衡法則，具有恒定性。SLCO1B1*1b（388A＞G）及SLCO1B1*5（521T＞C）中主要的等位基因型分別為G（76.84）%和T（12.15%）。

表1 閩東地區(qū)SLCO1B1基因分布情況

2.2 不同性別SLCO1B1等位基因分布情況

閩東地區(qū)SLCO1B1*1b（388A＞G）基因中，A 等位基因在男性及女性中占比分別為23.14%及23.20%，G 等位基因在男性及女性中占比分別為76.86%及76.80%；SLCO1B1*5（521T＞C）基因中，T 等位基因在男性及女性中占比分別為87.37%及88.68%，C 等位基因在男性及女性中占比分別為12.63%及11.32%，不同性別在SLCO1B1各等位基因分布上無顯著性差異，見表2。

表2 不同性別SLCO1B1等位基因分布情況

2.3 不同民族SLCO1B1等位基因分布情況

閩東地區(qū)SLCO1B1*1b（388A＞G）基因中，A 等位基因在漢族及畬族中占比分別為23.24%及21.02%，G 等位基因在漢族及畬族中占比分別為76.76%及78.98%；SLCO1B1*5（521T＞C）基因中，T 等位基因在漢族及畬族中占比分別為87.85%及88.07%，C 等位基因在漢族及畬族中占比分別為12.15%及11.93%，漢族及畬族在SLCO1B1各等位基因分布上無顯著性差異，見表2。

表3 不同民族SLCO1B1基因型分布情況

2.4 SLCO1B1對血脂的影響

SLCO1B1*5（521T＞C）CC 型患者，其HDL-C的水平較另外2 種基因型患者顯著升高（P＜0.05）（見圖1），其余基因型的血脂水平均無顯著性差異。

圖1 SLCO1B1對血脂的影響

3 討論

他汀類藥物在動脈粥樣硬化心血管疾病一級和二級預防中均能顯著降低心血管事件風險，但有少數(shù)患者在治療過程中，尤其是接受大劑量他汀類藥物治療時，可能會出現(xiàn)肝毒性、肌毒性等不良反應，其中橫紋肌溶解癥是臨床關注的重點不良反應。

他汀類藥物的安全性直接影響患者的依從性，研究表明，SLCO1B1基因與肌毒性密切相關，此基因編碼的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1（OATP1B1）負責將血液中的藥物轉(zhuǎn)移至肝臟，直接發(fā)揮藥效或代謝轉(zhuǎn)化成為有活性的物質(zhì)[11]，OATP1B1 的主要功能是轉(zhuǎn)運蛋白，分布于肝臟管基底膜外側(cè)，具有廣泛的底物特異性，能夠轉(zhuǎn)運他汀類藥物經(jīng)肝臟進入體內(nèi)發(fā)揮降脂作用。他汀類藥物是OATP1B1的轉(zhuǎn)運底物，SLCO1B1基因會影響該轉(zhuǎn)運蛋白的活性及含量。近年來，已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)SLCO1B1基因多個SNP 位點，SLCO1B1*5（521T＞C）和SLCO1B1*1b（388A＞G）突變是歐美人群和亞洲人群中分布頻率較高且功能意義明顯的突變位點。其中SLCO1B1*5（521T＞C）攜帶C 等位基因的患者應慎用辛伐他汀和西立伐他汀，以降低發(fā)生肌病的風險[12]。SLCO1B1*1b（388A＞G）位點對他汀類藥物的藥動學也有影響，但其影響較SLCO1B1*5（521T＞C）弱[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，閩東地區(qū)12.15% 的人群SLCO1B1*5（521T＞C）攜帶C 等位基因，他汀類藥物應用時可能存在較高的肌毒性風險，臨床治療時可進行相應關注。此外，SLCO1B1基因型對膽紅素的影響尚存爭議[14-16]。

閩東地區(qū)人群中SLCO1B1基因型分布同歐美人群及非洲人有較大差異[17-18]。根據(jù)國內(nèi)既往研究[19-21]，SLCO1B1*1b（388A＞G）AA 型的比例較華中地區(qū)及華南的佛山市低（P＜0.05），與華東的安徽省相似；相較于佛山市人群，閩東地區(qū)人群SLCO1B1*5（521T＞C）TT 比例顯著升高，而TC 型比例顯著降低；閩東地區(qū)人群SLCO1B1*5（521T＞C）基因型分布同華中地區(qū)及安徽省類似。閩東地區(qū)的漢族及畬族人群之間的SLCO1B1各等位基因分布無統(tǒng)計學差異，且男、女之間等位基因分布也無顯著差異。

有研究認為血清HDL-C 水平與冠心病發(fā)病風險呈負相關[22]。目前僅有少數(shù)研究提示SLCO1B1單倍體與血脂水平存在相關性[15]，但結(jié)果尚有爭議[23-24]。本研究進一步證明其相關性，并明確具體基因型的影響。本研究還發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1*5（521T＞C）CC 型患者的HDL-C 水平顯著升高，提示該基因攜帶者冠心病發(fā)病率可能較低。其他基因型與血脂水平均無相關性。

目前尚無SLCO1B1基因?qū)DL-C 水平影響的機制研究，通過查詢Genecard、STRING 等網(wǎng)站并經(jīng)過權重分析，SLCO1B1基因可能是通過調(diào)控白蛋白（ALB）影響其他與HDL-C 相關的蛋白，間接影響HDL-C 水平。

本研究未排除患者飲食、運動習慣等影響因素，可能導致結(jié)果有所偏差。