前哨淋巴結(jié)時(shí)代乳腺癌的精準(zhǔn)區(qū)域處理：演進(jìn)與展望

邱鵬飛，王永勝

山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫(yī)院），山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），山東 濟(jì)南250117

作為乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)之一，區(qū)域淋巴結(jié)狀況可以指導(dǎo)分期和輔助治療策略的制定，因此區(qū)域淋巴結(jié)精準(zhǔn)診斷與個(gè)體化處理始終是乳腺癌研究的熱點(diǎn)。腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node，ALN）和內(nèi)乳淋巴結(jié)（internal mammary lymph node，IMLN）同是乳腺淋巴引流的“第一站”淋巴結(jié)，均有獨(dú)立的預(yù)后意義［1-2］，聯(lián)合ALN和IMLN分期可以為乳腺癌的區(qū)域淋巴結(jié)分期、預(yù)后評(píng)估及術(shù)后輔助全身/局部區(qū)域治療方案的確定提供更可靠的依據(jù)。20世紀(jì)90年代，乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）成為乳腺外科領(lǐng)域里程碑式的進(jìn)展。目前，腋窩SLNB已成為臨床ALN陰性患者的標(biāo)準(zhǔn)腋窩處理模式，內(nèi)乳SLNB（internal mammary SLNB，IM-SLNB）微創(chuàng)評(píng)估IMLN轉(zhuǎn)移的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也在逐漸積累，早期乳腺癌的區(qū)域處理在升降階梯的不斷平衡和優(yōu)化下逐漸走向精準(zhǔn)。

1 乳腺癌區(qū)域淋巴引流模式

乳房淋巴引流包括淺表和深部淋巴網(wǎng)，乳頭乳暈區(qū)、皮內(nèi)、皮下等淺表淋巴管網(wǎng)只引流到ALN，起始于腺泡深部的淋巴管穿過腺體組織可以引流到ALN和IMLN，乳腺淺表淋巴網(wǎng)與可以引流到內(nèi)乳區(qū)的深部淋巴網(wǎng)無交通支。Chagpar等［3］對(duì)3 961例患者的多中心研究顯示，將示蹤劑注射在乳腺不同部位的腋窩SLNB成功率和假陰性率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基于腋窩前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）的引流模式，Cong等［4］提出了內(nèi)乳SLN同樣是接受整個(gè)乳腺腺體淋巴引流的假說，將核素和熒光示蹤劑注射到不同象限的腺體可以定位至相同的內(nèi)乳SLN。Cao等［5］將99mTc-低分子右旋糖酐注射到乳腺腺體后立即行單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）/計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）動(dòng)態(tài)顯像，觀察到示蹤劑由注射點(diǎn)向第一站IMLN引流，并由此淋巴結(jié)向次級(jí)IMLN逐級(jí)引流，進(jìn)一步證實(shí)了內(nèi)乳SLN的概念。乳腺癌淋巴引流模式的一系列研究改變了SLN的概念：從最初的接受腫瘤部位的淋巴引流，到現(xiàn)在的腋窩SLN是引流整個(gè)乳腺器官、內(nèi)乳SLN是引流整個(gè)乳腺腺體的第一站淋巴結(jié)；基于這一概念的轉(zhuǎn)變可以個(gè)體化設(shè)計(jì)示蹤劑注射部位，由此促進(jìn)了SLNB的推廣應(yīng)用。

2 乳腺癌區(qū)域處理新理念

腋窩外科手術(shù)的目的主要是改善患者生存、增加局控率和提供分期。在優(yōu)效全身治療和精準(zhǔn)放射治療的大背景下，區(qū)域外科處理對(duì)患者生存和局控率的貢獻(xiàn)日趨降低，對(duì)患者預(yù)后及輔助全身治療策略的影響也逐漸減少。但在分子分型時(shí)代，隨著全身治療效果的不斷提高，合理的乳腺癌局部區(qū)域控制可以轉(zhuǎn)化為生存的獲益。Poortmans［6］于2014年提出了乳腺癌局部區(qū)域控制新理念：乳腺癌局部區(qū)域控制應(yīng)該綜合考慮乳腺腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)、全身治療的效果與不良反應(yīng)以及局部區(qū)域治療（手術(shù)/放療）的效果與不良反應(yīng)。在新的全身輔助治療理念和局部區(qū)域控制理念背景下，通過SLNB初步了解患者的區(qū)域淋巴結(jié)分期，結(jié)合乳腺原發(fā)腫瘤大小和分子分型確定輔助全身治療策略、對(duì)腋窩低腫瘤負(fù)荷患者采用放療替代腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND），區(qū)域處理可以在保證腫瘤安全性的前提下，最大程度地保障患者的生活質(zhì)量。

3 腋窩精準(zhǔn)處理

乳腺癌外科治療經(jīng)歷100多年的發(fā)展，腋窩處理的理念已經(jīng)發(fā)生很大的變化。1894年Halsted等首次報(bào)道了乳腺癌根治術(shù)，ALND成為隨后近100年乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的腋窩處理模式。Halsted時(shí)代ALND的目的是改善患者生存和增加局控率，但同時(shí)也伴隨較多的淋巴水腫、感覺缺失、活動(dòng)受限和脈絡(luò)綜合征等并發(fā)癥。自1993年Krag等［7］提出乳腺癌SLN概念后，乳腺癌的ALN診療開始邁向微創(chuàng)時(shí)代，乳腺癌外科治療的理念從最大的、可耐受的局部區(qū)域處理轉(zhuǎn)向最小的、有效的局部區(qū)域處理；SLNB替代ALND的適應(yīng)人群也在不斷擴(kuò)展；在系統(tǒng)治療和放射治療的有效支持和補(bǔ)充下，乳腺癌ALN區(qū)域處理模式正以“降階梯”趨勢(shì)發(fā)展。

3.1 臨床ALN陰性患者腋窩處理

循證醫(yī)學(xué)Ⅰ類證據(jù)支持SLNB是一種微創(chuàng)、準(zhǔn)確和安全的腋窩分期技術(shù)。NSABP-B32、ALMANAC和米蘭臨床試驗(yàn)奠定了SLNB在臨床ALN陰性（cN0）早期乳腺癌患者中的地位，證實(shí)其在SLN陰性患者中可以安全替代ALND，顯著降低相關(guān)并發(fā)癥［8-10］。2005年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）SLNB指南（ASCO SLNB指南）首次認(rèn)可了SLNB在ALN分期中的價(jià)值［11］，推薦SLNB作為cN0患者的標(biāo)準(zhǔn)腋窩處理模式，SLN陰性患者可以安全免除ALND。

既往SLN陽性患者均推薦行ALND，這一觀點(diǎn)在過去20年間發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變，尤其是對(duì)于SLN低腫瘤負(fù)荷的患者。IBCSG 23-01、ACOSOG Z0011和AMAROS等試驗(yàn)為SLN微轉(zhuǎn)移乃至1～ 2枚宏轉(zhuǎn)移的腋窩低腫瘤負(fù)荷患者豁免ALND提供了證據(jù)支持［12-14］。盡管IBCSG 23-01［12］和ACOSOG Z0011試驗(yàn)［13］中豁免ALND患者均不接受單獨(dú)的腋窩放療，但絕大多數(shù)患者接受輔助全身治療和全乳放療，這一點(diǎn)尤為重要，因?yàn)橐父C控制也將從全身治療和全乳放療中獲益。IBCSG 23-01試驗(yàn)SLNB組中未接受局部區(qū)域干預(yù)的患者（乳房切除無放療、保乳手術(shù)僅術(shù)中放療）同側(cè)腋窩復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍高達(dá)4.48%，提示SLN低腫瘤負(fù)荷患者仍需區(qū)域控制［15］。另外，基于Z0011試驗(yàn)結(jié)果部分放療專家推薦1～ 2枚SLN陽性保乳患者僅行全乳放療，但該試驗(yàn)并未解答這部分患者最佳放療策略的問題，因此區(qū)域淋巴結(jié)照射仍然是目前合理選擇之一。對(duì)于乳房切除手術(shù)患者，由于前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)納入的數(shù)據(jù)有限，且均來自為保乳手術(shù)患者設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不足以支持SLN低腫瘤負(fù)荷（包括微轉(zhuǎn)移）患者接受乳房切除術(shù)同時(shí)免除ALND和腋窩放療。

20世紀(jì)70～80年代有關(guān)cN0患者ALND對(duì)比腋窩放療的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)——NSABP B04試驗(yàn)［16］（1971—1974年，1 079例乳房切除患者，中位隨訪25年）及法國居里研究所試驗(yàn)［17］（1982—1987年，658例保乳手術(shù)患者，中位隨訪15年）顯示，腋窩放療和ALND長(zhǎng)期生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，區(qū)域控制率相似，并發(fā)癥更少；但腋窩放療并未成為該類患者的標(biāo)準(zhǔn)腋窩處理模式，主要原因在于SLNB應(yīng)用于臨床之前，ALND的目的不僅是治療（強(qiáng)化區(qū)域控制和改善生存），更重要的是獲取ALN轉(zhuǎn)移信息以制定輔助治療策略，且上述兩項(xiàng)研究中全身治療的不足（低于10%）與現(xiàn)行臨床實(shí)踐相去甚遠(yuǎn)，因此ALND在當(dāng)時(shí)仍是乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)腋窩處理模式。AMAROS試驗(yàn)［14］隨訪10年結(jié)果顯示，腋窩放療組和ALND組腋窩復(fù)發(fā)率僅為1.82%和0.93%，兩組的局部復(fù)發(fā)率、無病生存率（disease-free survival，DFS）和總生存率（overall survival，OS）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但腋窩放療組的上肢淋巴水腫發(fā)生率顯著低于ALND組。實(shí)際上，不僅是在1～ 2枚SLN陽性患者中，即使SLN陽性數(shù)≥3枚，腋窩放療和ALND仍然是等效的，因此兩種腋窩治療策略都可作為該類患者的選擇，腋窩放療應(yīng)成為優(yōu)選策略。

3.2 新輔助治療（neoadjuvant systemic treatment，NST）與腋窩處理

NST最初是為了服務(wù)于局部區(qū)域處理，以達(dá)到降期手術(shù)的目的；不僅可使乳腺原發(fā)腫瘤降期以增加保乳手術(shù)機(jī)會(huì)，也可使40%～ 70%的ALN陽性患者降期為陰性。隨著SLNB在cN0患者的ALN分期中取得巨大成功，可否將其應(yīng)用于NST后ALN降期患者越來越受到關(guān)注，如能對(duì)這部分患者免除ALND防止并發(fā)癥，則可使乳腺癌患者自NST的獲益最大化。與初始手術(shù)SLNB相比，NST后SLNB循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別偏低、臨床實(shí)踐中仍存在許多問題需要解決：cN0患者NST與SLNB的時(shí)機(jī)、臨床ALN陽性（cN+）患者經(jīng)NST轉(zhuǎn)為ycN0后SLNB的假陰性閾值設(shè)定、準(zhǔn)確性及豁免ALND的腫瘤安全性。

cN0患者NST與SLNB的時(shí)機(jī)曾備受關(guān)注，原因在于不同分子分型乳腺癌患者NST后腋窩病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］，2021年之前的SLNB指南與專家共識(shí)要求NST后SLN陽性患者均需行ALND，而初始手術(shù)患者1～ 2枚SLN陽性可以參考ACOSOG Z0011和AMAROS試驗(yàn)?zāi)Ｊ接袟l件地避免ALND。這一觀點(diǎn)在2021年St.Gallen專家共識(shí)中發(fā)生轉(zhuǎn)變，多數(shù)專家認(rèn)可初始cN0患者NST后1枚SLN宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移或孤立腫瘤細(xì)胞可考慮腋窩放療替代ALND［19］。在此之后，國內(nèi)外SLNB指南與專家共識(shí)推薦首選NST后SLNB；需要明確初始腋窩分期指導(dǎo)NST治療方案時(shí)，亦可選擇NST前SLNB，這部分患者如僅有1～ 2枚SLN陽性可考慮腋窩放療替代ALND［20］。

規(guī)范、準(zhǔn)確的SLNB對(duì)初始cN1患者NST降期后腋窩處理有重要意義。ACOSOG Z1071試驗(yàn)［21］和SENTINA試驗(yàn)［22］顯示cN+乳腺癌患者NST后SLNB成功率，特別是假陰性率仍不能滿足臨床需求。由于NST后殘留腫瘤對(duì)化療和靶向治療耐藥，可能也對(duì)輔助放療不敏感，因而具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；另外，輔助強(qiáng)化全身治療可以顯著改善NST后未達(dá)到pCR患者的預(yù)后，NST后的放療適應(yīng)證和區(qū)域淋巴結(jié)靶區(qū)設(shè)計(jì)也部分地依賴對(duì)NST療效的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)；因此，對(duì)cN+患者NST后的SLNB，我們可能需要設(shè)定遠(yuǎn)低于10%的假陰性率閾值。

一項(xiàng)納入20項(xiàng)研究2 217例患者的meta分析［23］顯示：cN+患者NST降期后SLNB成功率為89%，假陰性率為17%（＜3枚和≥3枚SLN分別為22%和8%）；使用碘125粒子標(biāo)記ALN并于術(shù)中檢出（marking ALN with radioactive iodine seed，MARI）的成功率為97%，假陰性率為7%；聯(lián)合SLNB和標(biāo)記夾技術(shù)的靶向腋窩淋巴結(jié)清除（targeted axillary dissection，TAD）成功率為100%，假陰性率為2%～ 4%。MSKCC［24］入組610例cT1-3N1M0患者，如NST后使用雙示蹤技術(shù)（核素+染料）檢出≥3枚SLN且病理學(xué)檢查陰性（未要求使用標(biāo)記夾）則免除ALND，234例免除ALND患者中僅1例（0.4%）拒絕放療患者發(fā)生同側(cè)ALN復(fù)發(fā)同時(shí)局部復(fù)發(fā)（中位隨訪40個(gè)月）。有研究［25］回顧性分析688例接受NST的cT1-3N0-2M0患者，未采用TAD技術(shù)、不要求≥3枚SLN；NST后ycN0患者SLN陰性不行ALND，腋窩放療亦非必需；222例cN1/2患者NST后降期為ycN0，中位SLN數(shù)為2枚，74.3%的患者SLN少于3枚；123例SLN陰性患者免行ALND，中位隨訪9.2年僅有2例（1.6%）腋窩復(fù)發(fā)。因此，通過改善外科SLNB技術(shù)，如使用TAD技術(shù)（不要求SLN檢出數(shù)目）、聯(lián)合雙示蹤技術(shù)和檢出≥3枚SLN有助于降低SLNB假陰性率，目前的單中心研究證據(jù)支持在保證SLNB質(zhì)量（標(biāo)記夾技術(shù)）和（或）數(shù)量（雙示蹤和≥3枚SLN）的前提下，初始cN1患者NST降期后SLNB可以替代ALND。cN1患者NST后SLN仍然陽性者ALND仍是最佳選擇，是否可以嘗試有條件地免除ALND，我們期待Alliance A11202等前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)給予解答。

3.3 豁免腋窩手術(shù)的探索

盡管SLNB是乳腺癌微創(chuàng)的腋窩分期技術(shù)，但仍存在一定的創(chuàng)傷性及并發(fā)癥，其術(shù)后18個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)上肢淋巴水腫及感覺異常的比例可達(dá)7.0%和8.7%［26］。除了導(dǎo)管原位癌（ductal carcinomainsitu，DCIS）、預(yù)防性乳房切除患者不需要腋窩處理以外，2019年St.Gallen專家共識(shí)提出年齡＞70歲的cT1N0/luminal A擬接受內(nèi)分泌治療/有伴發(fā)疾病患者，可考慮豁免SLNB等腋窩處理。盡管免除SLNB對(duì)患者生存［OS、DFS、乳腺癌特異性死亡率（breast cancer-specific mortality，BCSM）］沒有影響，同時(shí)可以顯著降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，但其與局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；因此，豁免腋窩處理的選擇應(yīng)與患者的伴發(fā)疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)相平衡。

隨著術(shù)前影像學(xué)診斷準(zhǔn)確性的提升，篩選出部分早期臨床ALN陰性患者豁免腋窩手術(shù)是否可以有相似的預(yù)后，我們期待SOUND、BOOG 2013-08、INSEMA、NAUTILUS和SOAPET等前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)給予解答。另外，NST患者如初始腫瘤負(fù)荷較低（cT1-2N0）且分子分型為HER2陽性/三陰性，同時(shí)乳房原發(fā)灶達(dá)pCR，其ALN non-pCR風(fēng)險(xiǎn)不足2%［27］，臨床上是否可以接受該亞組患者免除腋窩手術(shù)，從而完全保留腋窩功能，仍然需要權(quán)衡手術(shù)并發(fā)癥、局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)輔助治療決策的影響及前瞻性臨床試驗(yàn)的證據(jù)支持［28］。

3.4 區(qū)域處理與全身治療雙降階梯

SLNB時(shí)代，1～ 2枚SLN陽性豁免ALND已成為臨床ALN陰性早期乳腺癌患者腋窩標(biāo)準(zhǔn)處理模式，但也使我們無法對(duì)ALN轉(zhuǎn)移狀況進(jìn)行全面完整的評(píng)估。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，Oncotype DX21基因和MammaPrint70基因等多基因檢測(cè)可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)HR+/HER2-早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其在1～ 3枚ALN陽性患者中避免化療正在推廣應(yīng)用。根據(jù)RxPONDER試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)，SLN陽性的患者不強(qiáng)制要求ALND，且腋窩手術(shù)方式不會(huì)影響患者的iDFS，這提示Oncotype DX可能適用于1～ 2枚SLN陽性未行ALND患者。但同時(shí)我們應(yīng)該注意到，RxPONDER試驗(yàn)中1～ 2枚SLN陽性未行ALND患者占比為37.4%，對(duì)于可能存在3枚以上ALN轉(zhuǎn)移的患者（既往研究顯示15%的1～ 2枚SLN陽性患者的ALN總轉(zhuǎn)移數(shù)目＞3），由于3枚以上ALN轉(zhuǎn)移的患者絕對(duì)占比太低（37.4%×15%=5.6%）、導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)效力不足以檢測(cè)到具有顯著性意義的差異。因此，多基因模型更需要適應(yīng)人群的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)。Bi等［29］通過中國多中心數(shù)據(jù)庫構(gòu)建了1～ 2枚SLN陽性未行ALND患者總ALN轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)≤3枚的預(yù)測(cè)模型，有助于篩選出該部分患者中適宜進(jìn)行多基因檢測(cè)以豁免化療的人群。SLNB與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，多基因檢測(cè)和ACOSOG Z0011/AMAROS標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)合，不僅可以使腋窩區(qū)域處理降階梯，還可以使全身治療降階梯，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的區(qū)域處理與輔助全身治療的雙降階梯。

4 內(nèi)乳區(qū)精準(zhǔn)處理

我們對(duì)乳腺癌腋窩處理已經(jīng)趨于個(gè)體化，針對(duì)IMLN的處理也經(jīng)歷了激進(jìn)處理-完全忽略-重新評(píng)估-精準(zhǔn)處理的演變過程：20世紀(jì)40～50年代乳腺癌擴(kuò)大根治術(shù)時(shí)期，針對(duì)IMLN的局部處理理念為最大限度的外科干預(yù)，但在缺乏有效全身治療支持的時(shí)代背景下，增加創(chuàng)傷的IMLN清除術(shù)并未改善預(yù)后。隨著乳腺癌改良根治術(shù)和保乳手術(shù)逐漸興起，IMLN漸漸淡出了外科醫(yī)師的手術(shù)野。近年來，在優(yōu)效全身治療和精準(zhǔn)放療支持下，IMLN的微創(chuàng)診斷和精準(zhǔn)處理再次受到關(guān)注。

4.1 內(nèi)乳清掃手術(shù)的摒棄與思考

1952年，Carey和Kirlin首次報(bào)道了乳腺癌擴(kuò)大根治術(shù)，但該術(shù)式在增加損傷的同時(shí)并未顯著改善患者的OS，主要原因在于當(dāng)時(shí)乳腺癌患者缺乏有效的全身治療支持，使得針對(duì)IMLN的局部區(qū)域處理未能轉(zhuǎn)化成遠(yuǎn)期生存獲益。目前乳腺癌的全身治療已經(jīng)進(jìn)入分子分型時(shí)代，對(duì)多數(shù)患者而言，優(yōu)效的全身治療能夠降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但更重要的是全身治療之后合理的局部區(qū)域處理，這對(duì)患者的生存獲益有更大作用，因此IMLN的局部區(qū)域處理能否轉(zhuǎn)化成生存獲益需要我們重新考量。胸腔鏡技術(shù)在乳腺癌領(lǐng)域的應(yīng)用為IMLN清掃術(shù)提供了新的途徑［30］，能夠以較小的損傷評(píng)估IMLN狀況、切除范圍更廣，可能有助于進(jìn)一步優(yōu)化腫瘤分期、預(yù)后評(píng)估和治療方案的選擇。但是，在所有早期乳腺癌患者中開展雙腔管麻醉、進(jìn)行胸腔鏡手術(shù)會(huì)限制其臨床推廣應(yīng)用。

4.2 放射治療臨床獲益凸顯

20世紀(jì)末的多項(xiàng)研究顯示，局部區(qū)域（包括IMLN）放療可以改善乳腺癌患者生存，EORTC 22922/10925試驗(yàn)［31］分析Ⅰ～ Ⅲ期乳腺癌患者術(shù)后內(nèi)乳和鎖骨上內(nèi)側(cè)淋巴結(jié)放療的生存結(jié)局，15年研究結(jié)果顯示，內(nèi)乳和鎖骨上內(nèi)側(cè)淋巴結(jié)放療可以顯著降低乳腺癌死亡和乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)OS、DFS和遠(yuǎn)端無病生存期無顯著改善。對(duì)比French［32］、MA.20［33］和DBCG-IMN試驗(yàn)［34］的研究結(jié)果（表1），隨著有效全身治療的實(shí)施和IMLN轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的增高，患者更可能由IMLN放療獲益?；谏鲜龃笮团R床試驗(yàn)結(jié)果的陸續(xù)發(fā)布，2016年起NCCN指南在IMLN照射方面也進(jìn)行了相應(yīng)更新，無論接受乳房切除還是保乳手術(shù)，≥4枚ALN陽性的患者均推薦IMLN-RT（Ⅰ類證據(jù)）、1～ 3枚ALN陽性者強(qiáng)烈考慮IMLNI（ⅡA類證據(jù)）。

表1 IMLN放療的生存獲益Tab.1 Survival benefit of IMLN radiotherapy

但國際上放射腫瘤學(xué)家對(duì)于乳腺癌IMLN照射（IMLN radiotherapy，IMLN-RT）的態(tài)度不盡相同。一項(xiàng)比較不同國家指南IMLN-RT標(biāo)準(zhǔn)的研究顯示，48 095例接受輔助放療的英國乳腺癌患者中滿足不同國家IMLN-RT標(biāo)準(zhǔn)的比例：英國皇家放射學(xué)會(huì)為13%，英國NIH為18%，德國為32%，愛爾蘭為56%，美國為59%［35］。

4.3 微創(chuàng)診斷引導(dǎo)精準(zhǔn)處理

SLNB在乳腺癌外科領(lǐng)域具有里程碑式的意義，IM-SLNB可能以最小的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估IMLN狀況并進(jìn)一步完善乳腺癌的淋巴結(jié)分期。雖然第6版美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）指南就已經(jīng)開始納入IM-SLNB概念，但應(yīng)否常規(guī)開展IM-SLNB仍存在很大爭(zhēng)議。通過分析既往乳腺癌IM-SLNB相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：一方面，常規(guī)核素示蹤技術(shù)內(nèi)乳SLN顯像率很低（平均13%，0%～ 37%）；另一方面，目前絕大多數(shù)IM-SLNB臨床研究仍然沿用腋窩適應(yīng)證（僅在cN0患者中實(shí)施），較低的內(nèi)乳轉(zhuǎn)移率（8%～15%）導(dǎo)致其對(duì)淋巴結(jié)分期、局部區(qū)域/系統(tǒng)治療決策的影響很小，顯著降低了臨床應(yīng)用價(jià)值。Qiu等［36］通過改良核素示蹤劑注射技術(shù)（乳暈周邊腺體內(nèi)、大體積、超聲引導(dǎo)）較傳統(tǒng)注射技術(shù)顯著提高了內(nèi)乳SLN顯像率（70.9%vs13.8%，P＜0.001），同時(shí)不影響腋窩SLN顯像率。多項(xiàng)研究［37-39］進(jìn)一步指出，內(nèi)乳SLN轉(zhuǎn)移率在臨床ALN陰性患者中較低且對(duì)治療決策影響較小，IM-SLNB的適應(yīng)證不應(yīng)該參照腋窩手術(shù)經(jīng)驗(yàn)僅在cN0患者中進(jìn)行，更應(yīng)該嘗試在cN+患者中實(shí)施。Cong等［40］和Qiu等［41］提出通過IMSLNB獲取IMLN的組織學(xué)診斷，由此可能指導(dǎo)更為精準(zhǔn)的IMLN-RT策略。Bi等［42］發(fā)現(xiàn)，NST后IM-SLN陽性率為7.1%，IM-SLNB可以進(jìn)一步完善NST后淋巴結(jié)pCR的定義。上述乳腺癌IMSLNB相關(guān)技術(shù)和理念為IM-SLNB的深入研究和臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，相信隨著大樣本前瞻性多中心驗(yàn)證試驗(yàn)的入組完成（CBCSG026/027試驗(yàn)未發(fā)表數(shù)據(jù)：新型示蹤技術(shù)IM-SLN顯像率為66.0%，IM-SLNB成功率為97.2%，假陰性率為2.9%，準(zhǔn)確度為98.9%），可以為IM-SLNB的臨床應(yīng)用提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，實(shí)現(xiàn)乳腺癌患者IMLN的微創(chuàng)診斷和精準(zhǔn)處理。

5 結(jié)語與展望

隨著全身治療效果的不斷提高，合理的乳腺癌局部區(qū)域控制可以轉(zhuǎn)化為生存的獲益，乳腺癌的區(qū)域處理理念和模式也發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變。目前生物學(xué)指標(biāo)已經(jīng)取代ALN狀況成為制定輔助治療策略的主要因素。但需要指出的是，在ALN外科降階梯的探索道路上，我們需要權(quán)衡手術(shù)并發(fā)癥、區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)輔助治療決策必要性，以及降階手術(shù)可能導(dǎo)致的其他（全身/放療）升階治療。多數(shù)乳腺癌患者接受多種手段治療，一種治療手段療效的提高可明顯降低其他治療手段的絕對(duì)獲益，但系統(tǒng)治療后基于精準(zhǔn)診斷的IMLN局部區(qū)域治療也將改善預(yù)后。因此，SLNB時(shí)代我們需要精準(zhǔn)衡量乳腺癌患者所需的治療強(qiáng)度，確立個(gè)體化治療策略，以達(dá)到乳腺癌區(qū)域淋巴結(jié)精準(zhǔn)處理的目的。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。