基于增材制造技術(shù)的醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)體系研究

毛 歆 韓倩倩

中國食品藥品檢定研究院，北京 102629

增材制造技術(shù)是“一種依據(jù)三維CAD 數(shù)據(jù)，采用累加的方式以制造零件的技術(shù)[1]”，是一項(xiàng)先進(jìn)的新興制造技術(shù)，體現(xiàn)了信息網(wǎng)絡(luò)技術(shù)與先進(jìn)材料技術(shù)、數(shù)字制造技術(shù)的緊密結(jié)合，該技術(shù)具有工藝精準(zhǔn)、自動(dòng)化程度高及可實(shí)現(xiàn)定制化、個(gè)性化生產(chǎn)等特點(diǎn)[2]，有助于推進(jìn)我國傳統(tǒng)制造業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)。而采用增材制造技術(shù)生產(chǎn)醫(yī)療產(chǎn)品，更是能滿足醫(yī)療界精準(zhǔn)治療的要求[3]。近年來醫(yī)用增材制造行業(yè)有了長足的發(fā)展，對(duì)醫(yī)用增材制造技術(shù)醫(yī)療器械的需求也在逐漸增加。因此需建立標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)該類醫(yī)療的器械的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格把控，保障其安全有效應(yīng)用。

標(biāo)準(zhǔn)體系是一定范圍內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)按其內(nèi)在聯(lián)系形成的科學(xué)的有機(jī)整體[4]，其基本組成單元是標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)之間配套協(xié)調(diào)、相互補(bǔ)充。標(biāo)準(zhǔn)體系針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)象，聚焦現(xiàn)有問題和潛在風(fēng)險(xiǎn)，包含現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)和待制訂標(biāo)準(zhǔn)，是劃定標(biāo)準(zhǔn)體系范圍界限的依據(jù)。醫(yī)用增材制造技術(shù)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)體系是國家編制該類器械標(biāo)準(zhǔn)制修訂計(jì)劃的依據(jù)，是促進(jìn)該領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化工作科學(xué)化、合理化的基礎(chǔ)，對(duì)于完善行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，提升該行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化水平有著積極的意義。

1 標(biāo)準(zhǔn)體系的研究

1.1 國際和國內(nèi)增材制造標(biāo)準(zhǔn)化現(xiàn)狀

在國際方面，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織增材制造技術(shù)委員會(huì)（ISO/TC 261）和美國材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)（ASTM F42）在機(jī)械工業(yè)增材制造領(lǐng)域從事相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)化工作及研究。ISO/TC 261 分為術(shù)語、方法、工藝和測(cè)試方法，及數(shù)據(jù)和設(shè)計(jì)4 個(gè)工作組；ASTM 涵蓋試驗(yàn)術(shù)語、方法、設(shè)計(jì)、材料和工藝等[5]。截止到2021 年12 月1 日，在ISO 網(wǎng)站以“Additive Manufacturing”作為關(guān)鍵詞搜索結(jié)果顯示：已發(fā)布和制定中的標(biāo)準(zhǔn)（ICS 25.030）共53 項(xiàng)，直接由ISO/TC 261 負(fù)責(zé)制定的標(biāo)準(zhǔn)48 項(xiàng)，其中已發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)19 項(xiàng)，包括ISO/ASTM 52903-1:2020，ISO/ASTM 52904:2019，ISO/ASTM 52911 -1:2019，ISO/ASTM 52915:2020，ISO/ASTM 52942:2020 等，涉及原料、設(shè)備、工藝、設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)處理等方面；ASTM 負(fù)責(zé)制定的標(biāo)準(zhǔn)有ASTM F3413-19，ASTM F3335-20，ASTM F3302-18，ASTM F3318-18，ASTM F3434-20 等，涉及設(shè)備、工藝、產(chǎn)品、材料、軟件等方面[6-7]。但是已制定或發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)僅涉及機(jī)械工業(yè)和航天領(lǐng)域，沒有涉及醫(yī)療領(lǐng)域，也無相應(yīng)的醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)。

2015 年2 月，工業(yè)和信息化部、發(fā)改委和財(cái)政部等部委聯(lián)合研究制定的《國家增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展推進(jìn)計(jì)劃（2015—2016 年）》[8]中提出：研究建立支撐體系、完善扶持制度，形成較為完善的產(chǎn)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)體系，研究制定增材制造工藝、裝備、材料、數(shù)據(jù)接口、產(chǎn)品質(zhì)量控制與性能評(píng)價(jià)等行業(yè)及國家標(biāo)準(zhǔn)。為有效銜接上述推進(jìn)計(jì)劃，應(yīng)對(duì)增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展新形勢(shì)、新機(jī)遇、新需求，推進(jìn)我國增材制造產(chǎn)業(yè)快速健康持續(xù)發(fā)展，2017 年11 月，工業(yè)和信息化部等十二部門聯(lián)合制定了《增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動(dòng)計(jì)劃（2017—2020 年)》，其中提出：要健全增材制造標(biāo)準(zhǔn)體系，強(qiáng)化企業(yè)在標(biāo)準(zhǔn)化活動(dòng)中的主體地位，加大力度開展增材制造標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作，不斷提升標(biāo)準(zhǔn)水平，增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)有效供給，以標(biāo)準(zhǔn)支撐和引領(lǐng)增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展[9]。

在我國，國標(biāo)委于2016 年4 月批準(zhǔn)成立全國增材制造標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)（SAC/TC 562），主要負(fù)責(zé)增材制造術(shù)語和定義、工藝方法、測(cè)試方法、質(zhì)量評(píng)價(jià)、軟件系統(tǒng)及相關(guān)技術(shù)服務(wù)等領(lǐng)域國家標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作，對(duì)口ISO/TC 261，秘書處由中機(jī)生產(chǎn)力促進(jìn)中心承擔(dān)，由中國機(jī)械工業(yè)聯(lián)合會(huì)負(fù)責(zé)日常管理和業(yè)務(wù)指導(dǎo)[10]。目前該技委會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)化活動(dòng)主要圍繞機(jī)械工業(yè)和航天領(lǐng)域（部分已發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)情況見表1），未涉及醫(yī)療領(lǐng)域。截止到2021 年12 月1 日，在“全國標(biāo)準(zhǔn)信息公共服務(wù)平臺(tái)”以“增材制造”作為關(guān)鍵詞的檢索結(jié)果顯示：現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)共25 項(xiàng)，分為強(qiáng)制性和推薦性，涉及術(shù)語、設(shè)計(jì)、要求、測(cè)試方法、工藝分類、工藝規(guī)范、文件格式、原材料、云服務(wù)平臺(tái)等；現(xiàn)行推薦性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)3 項(xiàng)，其中1 項(xiàng)為有色金屬行業(yè)領(lǐng)域，2 項(xiàng)為醫(yī)藥行業(yè)；現(xiàn)行地方標(biāo)準(zhǔn)6 項(xiàng)[11]。

表1 SAC/TC 562 已發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)情況

為了適應(yīng)增材制造技術(shù)在醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展，2017 年12 月由中國食品藥品檢定研究院（以下簡(jiǎn)稱“中檢院”）牽頭，成立了醫(yī)用增材制造技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化專項(xiàng)工作組，開啟了我國在該領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化工作。2019 年10 月，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱“國家藥監(jiān)局”）批復(fù)同意由中檢院組織籌建醫(yī)用增材制造技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)歸口單位[12]，解決該領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)缺失和體系建設(shè)的問題，以適應(yīng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求。迄今為止，該歸口單位已經(jīng)制定和發(fā)布醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)2 項(xiàng)。2020 年6 月，由中檢院等單位起草的YY/T 1701-2020《用于增材制造的Ti-6Al-4V/Ti-6Al-4V ELI 粉末》標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布[13]，規(guī)定了用于增材制造的醫(yī)用Ti-6Al-4V/Ti-6Al-4V ELI 粉末的性能要求、試驗(yàn)方法、檢驗(yàn)規(guī)則、標(biāo)識(shí)和包裝等，適用于以激光或電子束作為能量源的粉末床熔融工藝的醫(yī)用Ti-6Al-4V/Ti-6Al-4V ELI 粉末。2021 年9 月，由國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心等單位起草的YY/T 1809-2021《醫(yī)用增材制造 粉末床熔融成形工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗(yàn)證方法》標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布[14]，規(guī)定了醫(yī)用增材制造粉末床熔融成形工藝殘留金屬粉末清洗方法及清洗效果的驗(yàn)證方法，適用于清洗方法的選擇和清洗效果的有效性評(píng)價(jià)。

1.2 醫(yī)用增材制造標(biāo)準(zhǔn)體系的設(shè)計(jì)思路

與傳統(tǒng)無源醫(yī)療器械比較，醫(yī)用增材制造技術(shù)是一種融合了生物醫(yī)學(xué)材料學(xué)、工程學(xué)和生命科學(xué)等多領(lǐng)域交叉學(xué)科的技術(shù)[5]，是一個(gè)從臨床到制造、再到臨床的過程，包括影像獲取、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、格式轉(zhuǎn)換、材料控制、打印加工、后處理和檢測(cè)驗(yàn)證七方面的過程[15-17]。每一個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品造成決定性的影響，而建立標(biāo)準(zhǔn)需圍繞著此類產(chǎn)品的質(zhì)量控制重點(diǎn)來進(jìn)行，因此根據(jù)控制重點(diǎn)，本文從以下5 個(gè)方面進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)體系的設(shè)計(jì)。

1.2.1 醫(yī)用增材制造基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)方面 醫(yī)用增材制造技術(shù)醫(yī)療器械產(chǎn)品涉及的領(lǐng)域較寬泛，且存在學(xué)科交叉的情況，可能會(huì)出現(xiàn)術(shù)語定義模糊、分類混亂等問題，且產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展也會(huì)導(dǎo)致一些術(shù)語不再適應(yīng)當(dāng)下的發(fā)展形勢(shì)。現(xiàn)已有相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 35351-2017增材制造術(shù)語[18]和GB/T 35021-2018 增材制造工藝分類及原材料[19]，分別規(guī)定了增材制造技術(shù)所涉及的常用術(shù)語定義、工藝基本原理、分類及所使用的原材料種類。研究制定醫(yī)用增材制造領(lǐng)域的特殊術(shù)語及分類，有利于后續(xù)工作的開展，以適應(yīng)行業(yè)發(fā)展和監(jiān)管需求。

1.2.2 醫(yī)用增材制造數(shù)據(jù)/軟件方面 目前增材制造技術(shù)中常用的文件格式為STL，通過將實(shí)物表面的幾何信息用三角面片的形式表達(dá)，并傳遞給設(shè)備，用以制造實(shí)體零件，又分為ASCII 明碼格式和二進(jìn)制格式。受STL 文件的共頂點(diǎn)規(guī)則等因素影響，STL 文件在三角形聚集處易出現(xiàn)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)錯(cuò)誤，導(dǎo)致數(shù)據(jù)處理軟件系統(tǒng)在讀取數(shù)據(jù)時(shí)出現(xiàn)三角形的缺失或冗余，在選擇性激光燒結(jié)打印件中會(huì)出現(xiàn)不規(guī)則條紋而使表面粗糙。因此，應(yīng)關(guān)注醫(yī)用增材制造技術(shù)的數(shù)據(jù)分析和建模等所需軟件及數(shù)據(jù)傳輸控制方法，包括數(shù)據(jù)傳輸?shù)陌踩院陀行?、?shù)據(jù)處理方法的準(zhǔn)確性、建模方法穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性、相關(guān)軟件的可靠性和穩(wěn)定性以及醫(yī)工交互平臺(tái)建設(shè)基本要求等，還應(yīng)關(guān)注文件格式轉(zhuǎn)換，從數(shù)字器械到物理器械的設(shè)計(jì)，如構(gòu)建組件放置位置、方向和組件間距離、支撐材料的選擇、層厚的選擇等。應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)的傳輸和處理進(jìn)行測(cè)試，以確保其性能。

1.2.3 醫(yī)用增材制造設(shè)備方面 GB/T 35021-2018 中指出，根據(jù)增材制造技術(shù)的成形原理，共分成7 種基本的增材制造工藝：立體光固化、材料噴射、粘結(jié)劑噴射、粉末床熔融、材料擠出、定向能量沉積和薄材疊層[19]，這7 種工藝又根據(jù)熱源及成型原理不同細(xì)分為多種制備方式，因此會(huì)使用到不同的設(shè)備。如在金屬增材制造技術(shù)中，主要用到選區(qū)激光燒結(jié)（selective laser sintering，SLS）、直接金屬粉末激光燒結(jié)（direct metal laser sintering，DMLS）、選區(qū)激光熔化（selective laser melting，SLM）、激光近凈成形（laser engineered net shaping，LENS）和電子束選區(qū)熔化（electron beam selective melting，EBSM）幾種技術(shù)，常用的設(shè)備有德國SLM Solutions 的SLM Solution SLM280、SLM Solution SLM 500，雷尼紹的RenAM 500Q，3D Systems 的DMP Factory 500，GE Additive 的Concept Laser M Line Factory 等。針對(duì)不同工藝的要求，需研究建立打印設(shè)備通用要求和專用要求、設(shè)備參數(shù)運(yùn)行穩(wěn)定性、精度等的驗(yàn)證方法、設(shè)備改裝控制方法等標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4 醫(yī)用增材制造材料方面 醫(yī)用增材制造過程中常用的材料主要有金屬材料、陶瓷材料、高分子材料、光敏樹脂、聚合物和生物材料等，材料的物理和化學(xué)性質(zhì)對(duì)于打印件的性能和質(zhì)量有著重要的影響。需著重關(guān)注材料在加工成形過程中的性狀穩(wěn)定性，以及在生產(chǎn)制造過程中發(fā)生的物理化學(xué)性質(zhì)變化，此處的材料既包括主要的原材料，也包括制造過程中添加的各種加工助劑（交聯(lián)劑、光引發(fā)劑等）[20-22]。

應(yīng)明確每個(gè)初始材料和加工助劑、添加劑、交聯(lián)劑的信息，如通用名稱、化學(xué)名稱、商品名稱、CAS 號(hào)、COAs 等。對(duì)不同類型的原材料可依據(jù)打印工藝制定不同的性能指標(biāo)，對(duì)固體材料，應(yīng)關(guān)注其粒徑、分布、密度和流動(dòng)性等；對(duì)于液體原材料，應(yīng)關(guān)注其黏度和彈性、酸堿度、離子強(qiáng)度、貯存期、固化時(shí)間等；對(duì)于聚合物或單體混合物，其組成、純度、含水量、分子量及分布、化學(xué)結(jié)構(gòu)、熔點(diǎn)、穩(wěn)定性及變化情況等需著重關(guān)注[17]。對(duì)于可循環(huán)利用的原材料，考慮到環(huán)境影響因素（如溫度、氧氣、濕度、紫外線）可能會(huì)導(dǎo)致原材料發(fā)生性質(zhì)改變，因此，應(yīng)描述材料循環(huán)利用工藝并論證循環(huán)利用是否會(huì)對(duì)材料生物相容性、氧含量變化產(chǎn)生影響[23-24]。對(duì)于各種加工助劑，要確認(rèn)其使用對(duì)產(chǎn)品最終物理、生物性能無負(fù)面影響。

成品的源頭是材料，成品質(zhì)量也直接或間接受材料影響，只有充分評(píng)估材料的選擇和使用，保證材料、加工助劑和成品的生物相容性，才能實(shí)現(xiàn)整個(gè)加工制造過程和產(chǎn)品的安全可控。因此應(yīng)著重研發(fā)符合醫(yī)用增材制造技術(shù)醫(yī)療器械特殊要求的原材料通用要求、不同類別材料的專用要求、材料再用的技術(shù)考量等標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.5 醫(yī)用增材制造工藝/方法方面 增材制造流程大致分3 個(gè)步驟：打印、后處理、滅菌和清洗。

單就打印流程而言，又分為“1.2.3”所述的7 種不同工藝，每種工藝過程均有其相應(yīng)的工藝參數(shù)區(qū)間，若要確保批間差在可控范圍內(nèi)，就需保證打印過程中工藝參數(shù)的穩(wěn)定[25]。

某些制造過程完成后還需對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行后處理，如熱處理、機(jī)械拋光等，這些處理方法也影響著所用材料和最終器械的性能，如拋光可能會(huì)使產(chǎn)品表面硬化，熱處理可能會(huì)影響金相結(jié)構(gòu)、硬度及表面粗糙度，因此也要加以研究。

由于增材制造產(chǎn)品通常具有包含多孔結(jié)構(gòu)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)特征，加大了產(chǎn)品清洗和滅菌的難度，因此應(yīng)充分考慮復(fù)雜結(jié)構(gòu)的影響并根據(jù)具體的結(jié)構(gòu)形狀確定滅菌和清洗工藝參數(shù)，并對(duì)清洗和滅菌進(jìn)行驗(yàn)證，如有必要，可通過進(jìn)行破壞性試驗(yàn)證明滅菌和清洗過程的有效性。

工藝參數(shù)包括軟件、材料和流程等，任何一項(xiàng)參數(shù)的變更均需進(jìn)行驗(yàn)證，此外，不同的工藝過程下如何對(duì)質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制，也是需關(guān)注的內(nèi)容，因此需對(duì)工藝驗(yàn)證方法、質(zhì)量控制方法和風(fēng)險(xiǎn)控制方法進(jìn)行研究，如粉末去除工藝驗(yàn)證方法、機(jī)械性能測(cè)試方法、化學(xué)性能測(cè)試方法，以及微粒的毒理學(xué)效應(yīng)評(píng)價(jià)等生物學(xué)特殊風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法。

基于上述分析，標(biāo)準(zhǔn)體系設(shè)計(jì)研究的總體思路是以制造工藝鏈條的全環(huán)節(jié)為切入點(diǎn)，從共性到個(gè)性，從硬件到軟件，從材料到方法進(jìn)行全方位的評(píng)估；同時(shí)，綜合考慮醫(yī)用增材制造技術(shù)工藝特點(diǎn)、產(chǎn)品本身的技術(shù)特點(diǎn)及風(fēng)險(xiǎn)，并結(jié)合行業(yè)背景，設(shè)計(jì)制定覆蓋醫(yī)用增材制造技術(shù)醫(yī)療器械全生命周期質(zhì)控重點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)體系。

2 討論

本文簡(jiǎn)要介紹了增材制造技術(shù)的特點(diǎn)和近年來我國醫(yī)用增材制造產(chǎn)業(yè)的發(fā)展情況，系統(tǒng)梳理了本領(lǐng)域國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)化現(xiàn)狀，并從5 個(gè)方面進(jìn)行了探討，提出了標(biāo)準(zhǔn)體系的設(shè)計(jì)思路。所提出的標(biāo)準(zhǔn)體系包括：基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)/軟件、設(shè)備和材料標(biāo)準(zhǔn)（分別包括通用要求和專用要求），工藝/方法標(biāo)準(zhǔn)（包括工藝驗(yàn)證、質(zhì)量控制和風(fēng)險(xiǎn)控制標(biāo)準(zhǔn)）?？茖W(xué)合理的體系是標(biāo)準(zhǔn)化工作合理發(fā)展和有序管理的依據(jù)，并可助力產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。隨著增材制造技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用日趨廣泛，個(gè)性化、定制器械的發(fā)展將日益成熟，這也將會(huì)使現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)體系面臨新的挑戰(zhàn)，因此不能以固化的視角看待標(biāo)準(zhǔn)體系，要始終將其看作一個(gè)開放的系統(tǒng)，不斷完善并改進(jìn)，充分發(fā)揮標(biāo)準(zhǔn)體系的規(guī)劃和引領(lǐng)作用，使其符合我國監(jiān)管要求，服務(wù)于行業(yè)發(fā)展。