真空輔助旋切術治療無異形乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤的療效與預后的Meta 分析

蘇亞靜，吳煥良，陳運景，何貴省，吳煌福

（1.海南醫(yī)學院，海南 ?？?570100；2.海南省腫瘤醫(yī)院，海南 ?？?570100；3.海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，海南 ?？?570100）

乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤是起源于乳腺導管內(nèi)的具有癌變潛能的良性腫瘤，是導管上皮細胞異常增生所致，常見的發(fā)病年齡在33～55 歲之間，發(fā)病與雌激素有關，危險因素包括口服避孕藥物、雌激素替代治療，終身雌激素暴露及乳腺癌的家族史等［1］。乳腺內(nèi)導管內(nèi)乳頭狀瘤常分為中央型及外周型，根據(jù)超聲檢查結(jié)果確定病變位置，距乳頭小于2 cm 的病變，常被定義為中央型，以孤立性病灶多見；任何更遠的位置被定義為外周型乳頭狀瘤，常為多發(fā)［2，3］?；颊叱Ｒ蛉轭^自發(fā)性溢血或溢液就診，少數(shù)人可在乳暈周圍觸及腫塊，但大多數(shù)人是無癥狀，依靠體檢發(fā)現(xiàn)而就診［4］。對于乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤的治療，外科切除是標準方法，但外科切除具有目標不精確、切除范圍大、損傷大、術后并發(fā)癥多的缺點，而真空輔助旋切術（vacuum-assisted excision，VAE）是一種新興的手術方式，是微創(chuàng)技術在乳腺外科領域的又一個體現(xiàn)，VAE 具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復快的優(yōu)越性，在治療良性乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤方面得到越來越多的關注，但目前關于VAE 治療乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤的研究文獻不夠充足，缺乏大宗病例報道及遠期預后的整體評估，而本研究作為對之前文獻的一種補充和整合，分析評價VAE 治療良性乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤的療效和預后，為乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤的臨床治療提供更多的選擇。

1 資料及方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1研究類型 隨機對照實驗或回顧性對照實驗，無論是否采用盲法。文種限制為中、英文。

1.1.2研究對象 納入乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤患者。診斷標準符合WHO 標準。

1.1.3干預措施 實驗組采用真空輔助旋切手術方式。對照組可采用乳管鏡介入手術、傳統(tǒng)開放手術、亞甲藍或?qū)Ыz輔助開放手術。

1.1.4結(jié)局指標 手術時間（min）、術中出血量（mL）、組織切除術量（m2）、導管引流量（mL）及時間（d）、住院時間（d）；術后并發(fā)癥指標：血腫、瘀斑、術口積液、術口感染、乳腺畸形；術后復發(fā)率。

1.1.5排除標準 （1）術前已明確伴有異性的乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤；（2）無法準確提取數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)缺失的研究；（3）排除綜述、病例報告、無對照組、重復發(fā)表的研究。

1.2 文獻檢索

通過檢索CNKI、萬方、維普、Web of Science、PubMed、Embase、Cochrane Library 等，檢索日期從建庫之時至2021.4.25。中文檢索詞為：乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤、乳腺導管內(nèi)乳頭狀病變、乳腺導管內(nèi)腫瘤、真空輔助旋切、微創(chuàng)旋切、安珂、麥黙通。英文檢索詞為：papilloma*、papillary*、intraductal*、Minimally Invasive Surgical Procedures、minimal surgical procedure*、minimally invasive surgery*、minimal access surgical procedure*、mis、vacuum*、mammotome、encor。共搜集文獻2 651 篇。

1.3 文獻篩選及資料提取

文獻及資料提取由2 位獨立研究者背對背進行，如2 位研究者對文獻或提取的資料有不同意見，可咨詢上級專家或全組討論解決。資料不全時可郵件聯(lián)系原作者補充。提取資料包括：（1）納入研究的基本信息：包括作者姓名、發(fā)表年份、國家；（2）研究對象的基本特征：包括樣本量、年齡、癥狀；（3）干預措施的具體情況；（4）偏倚風險評價的關鍵要素；（5）結(jié)局指標主要數(shù)據(jù)。

1.4 文獻質(zhì)量評價

納入研究的偏倚風險評價采用Cochrane 手冊5.1.0 版推薦的針對隨機對照實驗的偏倚風險評價工具及針對病例對照研究的紐卡斯爾-渥太華量表進行文獻質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.3 軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)性變量，采用均數(shù)差（SD）為效應指標，二分類變量采用比值比（RR）為效應指標，各效應量均給出95%可信區(qū)間（CI），P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），并結(jié)合I2統(tǒng)計量進行評價。若異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2＜50%，則采用固定效應模型進行meta 分析；若I2＞50%，進一步分析異質(zhì)性來源，采用隨機效應模型進行meta 分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及篩選

本研究的文獻篩選包括初篩及復篩兩部分。（1）初篩：將從數(shù)據(jù)庫檢索的文獻導入Endnote 文獻管理軟件中，利用軟件的查重功能進行查重，排除172 篇重復文章；再閱讀標題及摘要排除2 448 篇，最后34 篇通過閱讀全文進行復篩。（2）嚴格按照PICOS 及納入排除標準進行篩選，最終排除會議摘要3 篇，非對照試驗8 篇，數(shù)據(jù)不全3 篇，確認納入文獻9 篇。見圖1。

圖1 納入篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature search and screening

2.2 納入文獻的基本特征

本 研 究 共 納 入9 篇 文 獻［6-14］，8 篇［6-11，13，14］來 自 中國，1 篇［12］來自韓國，發(fā)表時間2011～2020 年。共1 016 例患者，其中實驗組544 例，對照組472 例。7篇［6-10，13，14］隨 機 對 照 實 驗，2 篇［11，12］回 顧 性 分 析；9篇［6-14］研究的實驗組均在B 超引導下行真空微創(chuàng)旋切術，其中2 篇［6，11，14］文獻術前都用乳管鏡進行了定位，乳管鏡定位時分別采用了凝膠、生理鹽水及空氣作為介質(zhì)增強了腫物在超聲下的顯影。見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 The basic characteristics of the studies

2.3 文獻質(zhì)量評價

納入的9 篇［6-14］文獻，對隨機對照實驗采用Cochrane 手冊5.1.0 版風險偏倚標準分別從隨機方法、分配隱藏情況、對患者或干預者實施盲法、失訪情況、選擇性報告、其他偏倚等7 個方面進行了評價，綜合評定等級為B 級。對回顧性研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS 量表）［15］進行評價，綜合評定等級為A 級。

其 中7 篇［6-10，13，14］RCT 文 獻 的 質(zhì) 量 評 價，見 圖2。其中2 篇［11，12］回顧性研究的質(zhì)量評價表，見表2。

表2 納入回顧性研究文獻質(zhì)量評價表Tab 2 The basic characteristics of the retrospective studies

圖2 納入隨機對照文獻質(zhì)量評價表Fig 2 The basic characteristics of the RCTS

2.4 手術時間比較

納入的9 項［6-14］研究中有6 項［7-10，13，14］在乳腺微創(chuàng)旋切及手術切除病灶的時間上進行了對比。兩組之間異質(zhì)性測試結(jié)果顯示有明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=100%），采用隨機效應模型進行分析，兩組手術時間比較，差異無統(tǒng)計學意義［SD=-12.82，95%CI（-25.70，0.06），P=0.05］。見圖3。

圖3 兩組手術時間比較的森林圖Fig 3 Forest plot of operation time in vacuum-assisted excisim versus open surgery

2.5 術中出血量

納入的研究中有5 項［7-9，13，14］對比了兩組手術的出血量。兩組之間異質(zhì)性測試結(jié)果顯示有明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=96%），采用隨機效應模型進行分析，兩組術中出血量比較，差異有統(tǒng)計學意義［MD=-6.38，95%CI（-9.90，-2.86），P＜0.05］。進一步對兩組的術中出血量的異質(zhì)性進行分析，如手術操作者的熟練程度、腫塊位置、手術切除組織量的多少、患者的凝血功能等都會對術中出血量造成影響，但其中4 篇［7-9，13］文獻未對以上情 況做出具體描述。見圖4。

圖4 兩組術中出血量比較的森林圖Fig 4 Forest plot of bleeding volume in vacuum-assisted excisim versus open surgeryB

2.6 術后乳腺引流量

納 入 的 研 究 中 有3 個［7，8，13］對 比 了2 組 的 術 后 乳腺引流量。2 組之間異質(zhì)性測試結(jié)果顯示有明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=88%），采用隨機效應模型進行分析，兩組術后乳腺引流量比較，差異有統(tǒng)計學意義［MD=-2.56，95%CI（-4.97，-0.15），P＜0.05］。見圖5。

圖5 兩組術后乳腺引流量比較的森林圖Fig 5 Forest plot of postoperative drainage in vacuum-assisted excisim versus open surgery

2.7 術后引流時間

納 入 的 研 究 中 有3 個［7，8，13］對 比 了2 組 的 術 后 引流管引流時間。2 組之間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.28，I2=22%），采用固定效應模型進行分析，兩組術后乳腺引流量比較，差異有統(tǒng)計學意義［MD=-0.25，95%CI（-0.40，-0.09），P＜0.05］。見圖6。

圖6 兩組術后引流時間比較的森林圖Fig 6 Forest plot of the time of postoperative drainage in vacuum-assisted excisim versus open surgery

2.8 手術并發(fā)癥

納 入 的 研 究 中 有5 個［6-9，13，14］對2 種 手 術 的 并 發(fā)癥進行了對比。2 組之間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.21，I2=30%），采用固定效應模型進行分析，兩組并發(fā)癥發(fā)生比較，差異有統(tǒng)計學意義［RR=0.43，95%CI（0.29，0.64），P＜0.05］。見圖7。

圖7 兩組術后并發(fā)癥比較的森林圖Fig 7 Forest plot of postoperative complications in vacuum-assisted excisim versus open surgery

2.9 復發(fā)率比較

納入的研究中4 個［8，9，12，13］在 術后的隨訪中比較了實驗組與觀察組的術后復發(fā)率，2 組之間異質(zhì)性測試結(jié)果顯示無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.13，I2=46%），采用固定效應模型進行分析，兩組復發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學意義［RR=0.26，95%CI（0.14，0.49），P＜0.05］。見圖8。

圖8 兩組術后復發(fā)率比較的森林圖Fig 8 Forest plot of recurrence rates in vacuum-assisted excisim versus open surgery

2.10 發(fā)表偏倚評價

因納入的文獻小于10 篇，所以沒有進行發(fā)表偏倚評價。

3 討論

乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤約占乳腺全部良性病變的5.3%［16］，實性病變的3%左右［17］，但是有6.3%的惡變風險［18］，隨著人們對健康意識及自我體檢的增加，乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤的檢出率正在逐年增加，中年女性為這一疾病的高發(fā)群體，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷及精確治療是非常重要的，真空輔助微創(chuàng)旋切術是作為微創(chuàng)技術在乳腺外科領域的一種應用，為乳腺疾病的手術選擇增加了一種新的方式；因為乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤具有病變小、觸診陰性，有時僅表現(xiàn)乳頭溢液的臨床特點，傳統(tǒng)的開放手術多采用注射器針頭、硬膜外麻醉管、導絲等從乳頭沿著溢液導管口逆行插入乳管，或逆行注射亞甲藍；而后選擇乳暈切口或放射狀切口做乳腺區(qū)段或象限切除；隨之而來的是疤痕及乳腺術后畸形相伴終身。顯而易見，傳統(tǒng)手術具有目標不精確、切除范圍大、損傷大、術后并發(fā)癥多的缺點，對女性的生理及心理都造成了很大程度的損害。而VAE 則能很好的規(guī)避這些問題，具有傳統(tǒng)手術無可比擬的優(yōu)點。

首先VAE 術具有定位準確、損傷小、術后并發(fā)癥低的優(yōu)點。VAE 在乳腺外科中的應用是在在彩超、鉬靶X 線、MRI 的引導下實現(xiàn)，而B 超相對于其他兩者而言，具有操作簡單、方便快捷、定位精確、沒有射線而且能實時引導，是真空輔助微創(chuàng)旋切術的最佳及首選引導技術［19，20］。根據(jù)乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤的臨床特點，孫鵬濤等［21］認為，在乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤的診斷上，高頻超聲由于其高分辨率，相較于導管X 線造影、乳管鏡等更能夠?qū)U張的乳腺導管與腫塊的關系做出準備判斷，本研究納入的9篇［6-14］文獻，均選擇B 超作為引導技術，夏愛君等［6］、Wu 等［11］還在術前使用了乳管鏡定位，從而進一步做到了對病變的精確定位。韋力等［19］認為，實時、準確的超聲引導，對手術的成功起著關鍵作用，采用縱、橫切面聯(lián)合引導更能精確定位病灶，減少旋切次數(shù)，減少對正常乳腺組織的切割，縮短手術時間，減少術后并發(fā)的發(fā)生。本研究也進一步驗證了VAE 相較于開放手術，具有術后并發(fā)癥發(fā)生率少的特點，但遺憾的是，僅夏愛君［6］、Wu 等［11］的研究對兩組切除的組織量進行了比較，數(shù)據(jù)量小，不能進一步印證在乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤的治療上VAE 比open surgery 更少切割正常乳腺組織；理論上說定位準確及旋切次數(shù)少就會縮短手術時間，但是兩組在手術時間的對比上沒有統(tǒng)計學意義，考慮納入的研究存在較大的臨床異質(zhì)性，這可能與術者手術操作技巧、與超聲醫(yī)生的配合、腫塊大小及多少、術后縫合技巧等相關。

其次大量研究證明VAE 手術切除乳腺良性腫瘤是安全的，雖然VAE 是通過多次旋切來獲取病理組織，破壞了腫瘤的完整性，使病理醫(yī)師難以確定腫瘤邊界及切緣狀況［22］，或有病灶殘留或病灶切緣切除不夠的風險，這樣理論上會有腫瘤復發(fā)或病理低估的風險。但Ding 等［23］的一項meta 分析中比較了開放手術及麥默通微創(chuàng)旋切術在乳腺良性腫瘤切除術后的腫瘤殘留率，研究指出兩者之間沒有統(tǒng)計學差異。在病理升級率方面，Chang 等［24］的一項前瞻性研究中顯示，對60 名VAE（11G）診斷的乳腺乳頭狀病變隨后進行手術切除，其中惡性升級率為0%，他們認為真空微創(chuàng)旋切術對于無異性的乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤是安全的，但也提出了6.1%非典型乳頭狀瘤升級率。Choi 等［25］對500 例術前診斷沒有非典型病變的良性乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤進行了一項回顧性研究，分為手術組（206 例）、真空輔助微創(chuàng)旋切組（233 例）以及無干預隨訪組（61 例），手術組與VAE 組的惡性病理升級率分別為1.9%、2.1%，兩組惡性腫瘤的升級率是相似的，差異無統(tǒng)計學意義。Ko 等［12］也對術前通過粗針穿刺明確診斷的405 例良性乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤患者進行了惡性病理升級率的統(tǒng)計，手術組與VAE 組分別為5.2%、0.5%，手術組的升級率明顯高于VAE 組，但是Chang、Ko 等［12，24］隨后又進行了進一步研究表明，腫塊大小是病理升級的預測因素。VAE 對于小的無異性的乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤是可行的，但是對伴有異形增生的IDP 還是建議手術切除。

最后通過長時間的隨訪觀察術后復發(fā)情況，Ko 等［12］對切除術后的293 例患者進行了11～110 個月的隨訪（中位隨訪時間為20.2 個月），發(fā)現(xiàn)手術組與VAE 組的術后復發(fā)率分別為19%、2%；但僅14%在原位復發(fā)，86%復發(fā)在新的部位，所有復發(fā)的腫塊均進行了切除并證實為良性腫瘤。Choi等［25］也 對116 例VAE 術后的IDP 患者進行了24～115 個月的隨訪（中位隨訪時間為45.1 個月），術后復發(fā)率為3.6%（6/166）；本研究也進一步證實了VAE 組的復發(fā)率低于傳統(tǒng)手術組，黃位等［26］對104例經(jīng)麥黙通切除的IDP 患者進行了長達45 個月的密切隨訪，結(jié)果顯示，病灶數(shù)量是其麥默通術后復發(fā)的危險因素（OR=1.780，P＜0.05），而與患者年齡、腫瘤大小、位置、BI-RADS 分類無關；所以選擇VAE 治療乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤是可行的，但對于多發(fā)性乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤存在一定復發(fā)性。

此外，真空輔助微創(chuàng)旋切術也被應用在副乳腺切除、男性乳腺發(fā)育癥治療中；因其優(yōu)勢，VAE 正在乳腺外科領域發(fā)揮著越來越重要作用。目前國內(nèi)還沒有關于真空輔助旋切術治療乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤的meta 分析；國外有一篇關于乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤的meta 分析，也是關于粗針穿刺對導管內(nèi)乳頭狀瘤病理低估的薈萃分析［27］。本研究也存在一定的不足：（1）本病發(fā)病率偏低，這方面研究較少，納入研究的總樣本數(shù)量有限，且部分指標納入文獻數(shù)量較少，尤其納入的國外文獻也較少，并不能充分消除偏倚；（2）本研究納入的研究包括隨機對照實驗及非隨機對照實驗，有選擇發(fā)表偏倚的風險；（3）納入的文獻的質(zhì)量不高，僅有1 篇文獻具體說明了中心隨機方法和分配隱藏的原則；可提供的有效信息不夠全面，結(jié)論容易受到研究證據(jù)等級較低的影響；（4）最后由于文獻的數(shù)量有限，并不能一一分析術后所有結(jié)局指標，尤其術后病理升級率。故對于該meta 分析的結(jié)論應該持有謹慎態(tài)度。目前，VAE 早已被應用在乳腺良性腫瘤的治療上，在乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤的選擇治療上，VAE 的安全性也已被大部分學者接受，但仍缺少大宗病例報道和足夠的臨床隨機對照試驗加以佐證，因此其手術的安全性和遠期預后仍需動態(tài)觀察。

作者貢獻度說明：

蘇亞靜：第一作者，設計執(zhí)行者，參與文獻篩選、數(shù)據(jù)分析及論文初稿寫作等工作；吳煌福：通訊作者，設計方案及文章內(nèi)容審校；吳煥良：參與文獻檢索及篩選；陳運景：參與文獻檢索及篩選，另外在數(shù)據(jù)提取及統(tǒng)計學軟件方面給予幫助；何貴?。簠⑴c初稿內(nèi)容的改正。