晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成治療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究進(jìn)展

董琳 劉欣 綜述 魯海玲，2 審校

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)顯著地改善了轉(zhuǎn)移性或局部晚期非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的生存[1]。然而，大部分患者要么起初就對(duì)ICIs沒有反應(yīng)(原發(fā)性耐藥)，要么在ICIs治療一段時(shí)間后復(fù)發(fā)(獲得性耐藥)[2]。越來越多的證據(jù)表明腫瘤血管生成在免疫抑制中起主要作用，可導(dǎo)致腫瘤患者對(duì)ICIs的原發(fā)性和獲得性耐藥[3]。合適劑量的抗血管生成治療可使腫瘤血管正?；?，正常化的腫瘤血管可增加免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而增強(qiáng)ICIs療效[4]。這使得研究人員開始評(píng)估抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs治療晚期NSCLC的潛在協(xié)同作用[5]。

1 抗血管生成治療聯(lián)合ICIs的理論基礎(chǔ)

1.1 腫瘤血管生成對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的抑制作用

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)家族包括VEGF A-F和胎盤生長(zhǎng)因子(Placental growth factor，PIGF)，通過與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)1-3和Neuropilin結(jié)合，在不同水平上對(duì)腫瘤血管生成和免疫抑制發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]。樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DCs)在T細(xì)胞的啟動(dòng)和激活中發(fā)揮核心作用。然而，VEGF可以抑制DCs的分化、成熟和抗原提呈作用[7]。不僅如此，VEGF還可通過抑制祖細(xì)胞向CD8+T細(xì)胞分化、降低CD8+T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒作用、增加CD8+T細(xì)胞的衰竭來驅(qū)動(dòng)對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制作用，并促使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages，TAMs)向M2型極化，募集免疫抑制細(xì)胞(如Tregs、MDSCs和M2樣TAMs等)而發(fā)揮免疫抑制作用[8]。而且，VEGF可以減少腫瘤血管內(nèi)皮上黏附分子的表達(dá)，降低免疫細(xì)胞黏附并穿過血管壁的能力，從而阻止免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤發(fā)揮作用[9]。另外，PIGF和血管生成素2(Ang-2)也可促使TAMs向M2型極化并招募M2樣TAMs進(jìn)入腫瘤，對(duì)腫瘤免疫產(chǎn)生負(fù)面影響[10](圖1)。

圖1 腫瘤血管生成誘導(dǎo)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成

1.2 腫瘤免疫微環(huán)境對(duì)腫瘤血管生成的促進(jìn)作用

盡管T細(xì)胞不直接分泌VEGF，但T細(xì)胞與DCs相互作用期間可將Neuropilin-1從DCs轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞上，轉(zhuǎn)移的Neuropilin-1可以有效地結(jié)合DCs分泌的VEGF以促進(jìn)腫瘤血管生成。而且，DCs和M2樣TAMs可通過分泌促血管生成因子VEGF來促進(jìn)血管生成[11]。

2 抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs的臨床研究

2.1 阿特珠單抗(抗PD-L1)聯(lián)合貝伐單抗(抗VEGF)

IMpower150(NCT02366143)[12]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。1 202例既往未接受化療的晚期非鱗NSCLC患者被隨機(jī)分配(1∶1∶1)接受阿特珠單抗(Atezolizumab)聯(lián)合卡鉑(Carboplatin)和紫杉醇(Paclitaxel)(ACP，n=402)、貝伐單抗(Bevacizumab)聯(lián)合卡鉑和紫杉醇(BCP，n=400)或阿特珠單抗加BCP(ABCP，n=400)治療，每3周一次，持續(xù)4或6個(gè)周期，然后用阿特珠單抗、貝伐單抗或兩者聯(lián)合進(jìn)行維持治療。主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)和總生存期(Overall survival，OS)。結(jié)果顯示，ABCP組的PFS、OS和客觀緩解率(Objective response rate，ORR)顯著優(yōu)于BCP組(中位PFS：8.3個(gè)月vs.6.8個(gè)月，P<0.001；中位OS：19.2個(gè)月vs.14.7個(gè)月，P<0.001；ORR：63.5%，95%CI：58.2%～68.5%vs.48.0%，95%CI：42.5%～53.6%)，而不良事件(Adverse events，AEs)發(fā)生率卻相當(dāng)。所有亞組，如不同的PD-L1表達(dá)水平、不同的效應(yīng)T細(xì)胞水平、表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)突變陽性、肝轉(zhuǎn)移的晚期非鱗NSCLC患者，ABCP組均有不同程度的生存獲益，且安全風(fēng)險(xiǎn)與之前報(bào)道的單藥治療一致[13]。

IMPower150結(jié)果提示VEGF抑制劑、ICIs和鉑基化療的聯(lián)合治療對(duì)癌基因驅(qū)動(dòng)型的NSCLC是有效的。因此，Lam等[14]在EGFR突變的NSCLC患者中進(jìn)行了一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，這些患者使用至少一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKIs)治療后發(fā)生疾病進(jìn)展。納入研究的40例NSCLC患者每3周接受一次阿特珠單抗(1 200 mg)、貝伐單抗(7.5 mg/kg)、培美曲塞(500 mg/m2)和卡鉑(AUC=5)聯(lián)合治療，直到疾病進(jìn)展。其中，PD-L1表達(dá)水平<1%的患者占52.5%。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的ORR為62.5%，中位PFS為9.4個(gè)月(95%CI：7.6個(gè)月～12.1個(gè)月)，1年總生存率為72.5%(95%CI：56%～83%)?！?級(jí)治療相關(guān)的AEs發(fā)生率為37.5%，免疫相關(guān)AEs發(fā)生率為32.5%。結(jié)果與基于紫杉醇的IMPower150方案相當(dāng)，而毒性得到了改善。

2.2 納武單抗(抗PD-1)聯(lián)合貝伐單抗

ONO-4538-52/TASUKI-52是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，評(píng)估了納武單抗聯(lián)合貝伐單抗和細(xì)胞毒性化療作為非鱗狀NSCLC的一線治療方案[15]。該研究納入了550例初治且沒有EGFR、ALK或ROS1突變的ⅢB/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC患者，患者被隨機(jī)分配(1∶1)每3周接受一次納武單抗或安慰劑聯(lián)合卡鉑、紫杉醇和貝伐單抗治療，共6個(gè)周期，隨后應(yīng)用納武單抗/安慰劑聯(lián)合貝伐單抗治療。主要終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示，納武單抗組的中位PFS顯著長(zhǎng)于安慰劑組(12.1個(gè)月vs.8.1個(gè)月)，且在所有PD-L1表達(dá)水平的患者(PD-L1陽性和陰性的患者)中均觀察到PFS受益。納武單抗組和安慰劑組的ORR分別為61.5%和50.5%。此外，兩組中≥3級(jí)治療相關(guān)的AEs發(fā)生率相當(dāng)。ONO-4538-52方案可以被認(rèn)為是初治晚期非鱗狀NSCLC患者的一種可行的新治療策略。

Checkmate 012(NCT01454102)[16]是一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究，評(píng)估了納武單抗聯(lián)合貝伐單抗和單用納武單抗作為初始鉑類化療后的NSCLC患者后續(xù)治療的臨床效果。該研究將完成超過4個(gè)周期的一線鉑類化療(±貝伐單抗)后42天內(nèi)未進(jìn)展的晚期NSCLC患者隨機(jī)分配接受納武單抗(5 mg/kg，3周/次)聯(lián)合貝伐單抗(15 mg/kg，3周/次)治療組或單用納武單抗(3 mg/kg，2周/次)治療組，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。值得注意的是，聯(lián)合治療組僅包括12例非鱗狀NSCLC患者，而單藥治療組包括8例鱗狀和13例非鱗狀NSCLC患者，這對(duì)于正確的數(shù)據(jù)解釋很重要。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的中位PFS優(yōu)于單藥治療組[37.1周(非鱗癌)vs.21.4周(非鱗癌)/16周(鱗癌)]。然而，兩個(gè)治療組的中位OS均未達(dá)到，ORR也相似(8%vs.10%)。此外，在聯(lián)合治療組中觀察到的嚴(yán)重AEs(≥3級(jí))的發(fā)生率較低，總體安全性可控。

在一項(xiàng)評(píng)估納武單抗聯(lián)合不同化療方案在晚期非鱗狀NSCLC患者中的安全性和耐受性的單中心Ⅰb期臨床試驗(yàn)研究中[17]，隊(duì)列C(n=6)每3周的第1天接受納武單抗(10 mg/kg)+紫杉醇(200 mg/m2)+卡鉑(AUC=6)+貝伐單抗(15 mg/kg)至6個(gè)周期，隨后每3周第1天接受納武單抗(10 mg/kg)+貝伐單抗(15 mg/kg)。結(jié)果顯示，6例患者均獲得部分緩解，但中位PFS未達(dá)到。未觀察到劑量限制毒性、治療相關(guān)死亡和≥3級(jí)的非血液學(xué)AEs。血液學(xué)AEs(≥3級(jí))發(fā)生率為100%。雖然該研究的樣本量被認(rèn)為可以合理評(píng)估聯(lián)合治療的安全性和耐受性，但不足以評(píng)估臨床療效。

2.3 派姆單抗(抗PD-1)聯(lián)合貝伐單抗

KEYNOTE-021(NCT02039674)[18]是一項(xiàng)多隊(duì)列的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究。74例初治且無EGFR/ALK突變的晚期NSCLC患者隨機(jī)分配(1∶1∶1)接受派姆單抗(2或10 mg/kg)+卡鉑(AUC=6)+紫杉醇(200 mg/m2)(隊(duì)列A，任何組織學(xué)NSCLC)；派姆單抗(2或10 mg/kg)+卡鉑(AUC=6)+紫杉醇(200 mg/m2)+貝伐單抗(15 mg/kg)(隊(duì)列B，非鱗狀NSCLC)；派姆單抗(2或10 mg/kg)+卡鉑(AUC=5)+培美曲塞(500 mg/m2)(隊(duì)列C，非鱗狀NSCLC)治療每3周1次，持續(xù)4個(gè)周期。隨后隊(duì)列A維持派姆單抗、隊(duì)列B維持派姆單抗加貝伐單抗或隊(duì)列C維持派姆單抗加培美曲塞治療。隊(duì)列A-C在任一派姆單抗劑量下均未發(fā)生劑量限制性毒性；與治療相關(guān)的3/4級(jí)AEs發(fā)生率相當(dāng)，分別為40%、42%和46%；ORR分別為48%、56%和75%。雖然隊(duì)列B(派姆單抗/卡鉑/紫杉醇/貝伐單抗)似乎沒有產(chǎn)生令人鼓舞的抗腫瘤活性，但總體安全性與隊(duì)列A和C相當(dāng)。

2.4 派姆單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗(抗VEGFR-2)

JVDF(NCT02443324)[19]是一項(xiàng)多隊(duì)列、非隨機(jī)、開放的Ⅰa/b期臨床試驗(yàn)研究，評(píng)估派姆單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗在治療包括晚期NSCLC在內(nèi)的各種實(shí)體腫瘤中的臨床益處及安全性。27例晚期NSCLC患者每3周接受一次派姆單抗(200 mg，第1天)和雷莫盧單抗(10 mg/kg，第1天)，直到疾病進(jìn)展或滿足其他停藥標(biāo)準(zhǔn)。主要終點(diǎn)是派姆單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗的安全性和耐受性。結(jié)果顯示，患者普遍耐受性良好，AEs多為1～2級(jí)，最常見的與治療相關(guān)的嚴(yán)重AEs(≥3級(jí))是疲勞和心肌梗塞(7%)。此外，治療人群的疾病控制率(Disease control rate，DCR)為85%，ORR為30%，且反應(yīng)發(fā)生在組織學(xué)亞型(鱗狀、非鱗狀)和所有PD-L1組(陽性、陰性)中。中位治療時(shí)間為6.8個(gè)月或更長(zhǎng)，未達(dá)到中位PFS。數(shù)量太少和隨訪時(shí)間短等原因可能限制了對(duì)這種組合治療有效性的推斷。

該團(tuán)隊(duì)還擴(kuò)大了一項(xiàng)Ⅰa/b期臨床試驗(yàn)研究，報(bào)道了派姆單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗治療PD-L1陽性的NSCLC數(shù)據(jù)[20]。26例NSCLC患者每21天接受派姆單抗(200 mg，第1天)和雷莫盧單抗(10 mg/kg，第1天)，最多35個(gè)周期。結(jié)果顯示，84.6%的患者發(fā)生了治療相關(guān)AEs，其中≥3級(jí)的治療相關(guān)AEs發(fā)生率為42.3%，最常見的是高血壓。治療人群的DCR為84.6%，總體ORR為42.3%，PD-L1高水平和低水平患者的ORR分別為56.3%和22.2%。

目前，還有NCT03527108和NCT03689855兩種聯(lián)合方案的研究正在進(jìn)行中，前者為納武單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗治療復(fù)發(fā)性、晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，后者為阿特珠單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗用于先前接受過ICIs治療的晚期NSCLC患者的一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究。

2.5 ICIs聯(lián)合多靶點(diǎn)小分子TKIs

多靶點(diǎn)小分子TKIs可以靶向VEGFR、成纖維生長(zhǎng)因子受體、血小板源性生長(zhǎng)因子受體等腫瘤血管生成中的多個(gè)激酶區(qū)[21]，在與ICIs聯(lián)合治療領(lǐng)域取得了初步成果，代表藥有阿帕替尼、侖伐替尼和安羅替尼等?？ㄈ鹄閱慰?抗PD-1)聯(lián)合阿帕替尼[22-24]、派姆單抗聯(lián)合侖伐替尼[25-26]和信迪利單抗(抗PD-1)聯(lián)合安羅替尼[27]等臨床研究數(shù)據(jù)在ICIs聯(lián)合抗血管生成作為NSCLC的治療策略上已經(jīng)取得了令人鼓舞的結(jié)果。目前，Clinical Trail網(wǎng)站(https：//www.clinicaltrials.gov)上仍有大量探討ICIs聯(lián)合抗血管生成治療作為NSCLC治療策略的療效及安全性的臨床研究正在進(jìn)行。

3 小結(jié)與展望

基于目前已經(jīng)發(fā)布的這些結(jié)果，無論是在一線還是后線，ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物在晚期NSCLC患者中的總體安全性較好，有潛力為晚期NSCLC患者的治療提供新模式。為了達(dá)到最好的治療效果，是否還有更優(yōu)的聯(lián)合策略和劑量選擇等問題亟待在未來的研究中探索。