131I聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療分化型甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移的短期療效及安全性研究

趙盛雯 吳桐

近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率逐年上升，甲狀腺癌的治療方式的選擇受到廣泛關注。甲狀腺濾泡上皮的分化型甲狀腺癌(Differentiated thyroid cancer，DTC)是甲狀腺癌最常見分型[1]。近年來，DTC肺轉(zhuǎn)移的患者逐年增加，盡管使用放射性131I治療(Radioactive iodine，RAI)及甲狀腺刺激激素(Thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治療已經(jīng)成為其標準治療方法，但研究表明患者的10年生存率依舊較低[2-6]。因此如何提高DTC肺轉(zhuǎn)移治療的臨床療效，延緩病情進展，實現(xiàn)生化緩解和局部病灶緩解成為當今臨床研究的熱點和難點。甲磺酸阿帕替尼(簡稱阿帕替尼)在其它惡性實體腫瘤中已取得良好的療效[7-10]。本研究探討131I聯(lián)合阿帕替尼對DTC肺轉(zhuǎn)移的短期治療效果及安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018年10月—2020年10月于我院接受治療的DTC肺轉(zhuǎn)移患者57例，平均年齡(45.6±13.3)歲，其中使用放射性131I治療患者30例作為對照組，使用131I聯(lián)合阿帕替尼治療患者27例作為聯(lián)合治療組，兩組患者的基線資料如年齡、性別、病理分期等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)?；颊呒{入標準：(1)有明確的分化型甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移征象，經(jīng)病理學檢驗確認無誤；(2)無心功能不全或者重度肝、腎功能不全等基礎性疾?。?3)無阿帕替尼過敏史；(4)無凝血功能異常；(5)患者及其家屬均同意進行阿帕替尼靶向治療，并簽署知情同意書。

1.2 方法

本研究中聯(lián)合治療組患者所給予的阿帕替尼治療方案為：500 mg，1次/d，飯后半小時服用。8周一個療程，連續(xù)服藥，直至病情出現(xiàn)進展或者嚴重不良反應。若在服藥過程中出現(xiàn)與阿帕替尼相關的Ⅲ級以上不良反應時，可根據(jù)實際情況酌情減少用量。所有患者給予131I治療：150 mci，口服。服用131I后48～72 h行SPECT/CT檢查，明確頸部及肺內(nèi)病灶攝碘情況，必要時進行斷層融合顯像。

1.3 觀察指標

對兩組患者進行密切隨訪，每半年進行數(shù)據(jù)記錄，監(jiān)測并記錄兩組患者血清甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin，Tg)水平。利用常規(guī)CT進行靶病灶(Target lesions，TL)直徑測量，將靶病灶的基線直徑及每次131I治療后SPECT/CT掃描結(jié)果進行對比，使用靶病灶131I濃聚放射性計數(shù)/本底計數(shù)(Concentration range count/background count，C/B)判斷靶病灶放射性131I的吸收情況，判斷治療效果。本底計數(shù)為SPECT本身掃描的放射性計數(shù)，通常以患者左側(cè)肩部為本底?；趯嶓w瘤療效評價標準1.1(Response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1)的要求，進行兩組患者疾病控制率(Disease control rate，DCR)和客觀緩解率(Objective response rate，ORR)的比較。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，重復測量資料采用重復測量方差分析，多重比較使用Bonfferoni法進行校正，計數(shù)資料用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清Tg水平的比較分析

聯(lián)合治療組血清Tg水平顯著下降，對照組Tg水平下降緩慢，聯(lián)合治療組血清Tg水平顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)(表1)。

表1 兩組患者血清Tg水平的比較分析(μg/L)

2.2 兩組患者靶病灶的比較分析

24個月后，聯(lián)合治療組的DCR和ORR分別高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.584，P<0.01；χ2=10.697，P<0.01)(表2，3)。

表2 兩組患者DCR的比較分析[n(%)]

兩組患者肺內(nèi)靶病灶直徑的比較分析顯示，聯(lián)合治療組TL直徑均值較對照組明顯縮小，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)(表4)。

2.3 兩組患者靶病灶SPECT掃描C/B值的比較分析

兩組患者在每次進行131I治療后，均需進行全身SPECT掃描，通過對比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組C/B數(shù)值較對照組明顯降低，聯(lián)合治療組病灶縮小明顯，吸收131I劑量明顯減少，兩組差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)(表5)。

表3 兩組患者ORR的比較分析[n(%)]

表4 兩組患者TL直徑均值的比較分析(mm)

表5 兩組患者C/B的比較分析

2.4 不良反應

聯(lián)合治療組阿帕替尼常見的不良反應為手足綜合征6例，高血壓4例，皮疹2例，未觀察到與阿帕替尼相關的Ⅲ級以上嚴重不良反應。其中兩名患者因持續(xù)性高血壓，將阿帕替尼劑量調(diào)至250 mg同時對癥處理后，血壓控制良好，其余患者均能耐受藥物不良反應。

3 討論

DTC肺轉(zhuǎn)移后預后較差，10年生存率不足10%，其診治已經(jīng)成為臨床工作中的難點與熱點。單純使用131I治療時，在多次131I治療過程中，部分病灶會產(chǎn)生對131I的治療抵抗，轉(zhuǎn)化為碘難治性甲狀腺癌，此類患者很難達到生化緩解和局部靶病灶緩解，最終導致疾病進展，造成患者死亡。

近年來，由于多種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物不斷問世，這些靶向藥物已經(jīng)在臨床試驗中證實可不同程度地延長碘難治性甲狀腺癌患者的無進展生存期(Progression-free survival，PFS)。美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)相繼批準索拉非尼及樂伐替尼用于治療RAIR-DTC[11-12]。本研究在DTC肺轉(zhuǎn)移患者中使用阿帕替尼，通過對比聯(lián)合131I治療組及單純131I治療組的生化緩解率及靶病灶緩解率，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的Tg水平較單純131I治療組明顯下降，聯(lián)合治療組靶病灶縮小程度同樣明顯，能較快達到DCR和ORR，同時未見嚴重的不良反應事件發(fā)生，提示阿帕替尼具有良好的控制及治療DTC肺轉(zhuǎn)移的能力。

阿帕替尼作為一種新型小分子TKI藥物，主要作用于VEGFR-2。VEGF及VEGFR在新生血管生成中起重要調(diào)節(jié)作用。其中VEGFR-2在很多腫瘤的血管生成中起重要作用。利用阿帕替尼高選擇性地阻斷VEGFR-2及其下游信號通路的特性，從而抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖及遷移，以達到抑制腫瘤的效果[13-15]。本研究所有患者均進行全身SPECT掃描，采用放射性計數(shù)對比的方法，即C/B對濃聚灶的放射性計數(shù)進行量化分析，更好地判斷病灶對碘的吸收情況。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組C/B的數(shù)值明顯較對照組降低，說明阿帕替尼能夠最大程度的在早期聯(lián)合131I殺死腫瘤細胞。因此阿帕替尼有望成為難治性甲狀腺癌患者的挽救治療手段，并為甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移患者的治療提供新思路。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示131I聯(lián)合阿帕替尼可以有效抑制分化型甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移病灶的生長，降低血清Tg的水平，明顯優(yōu)于單純的131I治療。因此，本研究提示131I聯(lián)合阿帕替尼治療甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移療效顯著，具有明顯的抑制腫瘤生長的效果，達到較高的生化緩解率，同時副作用輕微可控，安全性較高。