基于年齡-時期-隊列模型分析1990—2019 年中國膽道癌死亡趨勢的研究

劉春勛 王鵬 趙浩然 張玉寶

膽道癌是一種侵犯膽道引流系統(tǒng)的惡性腫瘤，包括膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和壺腹癌[1]。膽囊癌是最常見的膽道癌類型，占膽道癌的80%～95%[2]。膽道癌雖然比較罕見，但致死率很高，且預(yù)后較差，近年來其負擔(dān)有所增加[3-4]。2017年，全球膽道癌新增病例210 878例，死亡173 974例[5]。膽道癌的發(fā)病率存在地域差異，高發(fā)于中國和日本，且5年生存率不到10%，死亡率相對較高且缺乏針對性的治療方法，嚴重威脅我國居民健康[6-7]。本研究基于全球疾病負擔(dān)(Global burden of disease，GBD)2019數(shù)據(jù)庫，采用年齡-時期-隊列(Age-period-cohort，APC)模型，按性別劃分年齡、時期和隊列效應(yīng)，評估年齡、時期和隊列三因素對我國膽道癌死亡的影響，為制定膽道癌的預(yù)防政策和戰(zhàn)略提供線索。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來源于健康計量和評價研究所(Institute for Health Metrics and Evaluation，IHME)官網(wǎng)公布的GBD 2019數(shù)據(jù)庫。GBD 2019數(shù)據(jù)庫基于全球多個數(shù)據(jù)來源，利用統(tǒng)一可比的方法，依據(jù)年齡、年份、性別等分類，估計和分析了1990—2019年在204個國家和地區(qū)369種疾病或傷害、87種危險因素的疾病負擔(dān)數(shù)據(jù)[8]。GBD 2019數(shù)據(jù)庫的中國死因數(shù)據(jù)主要來源于中國疾病監(jiān)測系統(tǒng)、中國婦幼衛(wèi)生監(jiān)測網(wǎng)和中國疾病預(yù)防控制中心死因報告等，發(fā)病和患病數(shù)據(jù)主要來自疾病監(jiān)測、國家衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查、已發(fā)表的文獻研究，危險因素數(shù)據(jù)主要來自慢性病與危險因素監(jiān)測、國家健康和營養(yǎng)調(diào)查、系統(tǒng)綜述和Meta分析等[9-10]。本研究從中選取1990—2019年20～84歲中國膽道癌死亡數(shù)據(jù)進行分析。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析

1.2.1 Joinpoint回歸分析 采用美國國家癌癥研究所的Joinpoint 4.7.0軟件，采用對數(shù)線性回歸模型計算平均年度變化百分比(Annual average percentage change，AAPC)及其95%可信區(qū)間(Confidence interval，CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2.2 APC模型 APC模型目前是人口學(xué)、社會學(xué)以及流行病學(xué)領(lǐng)域中常用的統(tǒng)計學(xué)方法[11]。模型中年齡-時期-隊列三者存在高度共線性，無法滿足Possion分布的獨立條件，這導(dǎo)致了“識別問題”。因此，本研究采用美國國家癌癥研究所研發(fā)的基于R的網(wǎng)頁工具(https：//Analy-sis tools.nci.nih.gov/apc/)進行APC模型分析，并解決模型識別參數(shù)的問題[12]。在APC分析中，將1990—2019年的死亡率和人口數(shù)據(jù)分成連續(xù)5年的時間段，即20～24歲到80～84歲分成連續(xù)5年間隔。參照組的設(shè)置根據(jù)Rosenberg等[12]的研究，在APC分析中，將各自間隔內(nèi)的中心年齡組、時期和隊列定義為對照組，類別數(shù)目為偶數(shù)的情況，將兩個中心值中較低的設(shè)置為對照組。本研究的年齡、時期和隊列的對照組分別設(shè)定為50～54歲、2000—2004年和1946—1950年。分析過程中采用的主要參數(shù)包括縱向年齡曲線、時期和隊列相對危險度(Relative risk，RR)。使用一般線性模型檢驗時期和隊列之間的交互效應(yīng)或RR的斜率隨時期和隊列效應(yīng)的意義?？晒烙嫼瘮?shù)采用Wald卡方檢驗(雙側(cè))，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 1990—2019年中國膽道癌死亡率的變化趨勢

1990—2019年中國膽道癌死亡率總體呈上升趨勢，死亡率從1990年的1.02/10萬上升至2019年的2.42/10萬。男性死亡率從1990年的0.89/10萬上升至2019年的2.45/10萬，女性死亡率從1990年的1.16/10萬上升至2019年的2.39/10萬。我國膽道癌死亡率平均每年上升3.04%(P<0.05)，男性和女性死亡率平均每年分別上升3.62%和2.90%(P<0.05)(圖1，表1)。

圖1 中國1990—2019年膽道癌死亡率變化趨勢

表1 中國1990—2019年膽道癌死亡率總體趨勢

2.2 我國膽道癌死亡率的年齡效應(yīng)

在同一出生隊列中，我國膽道癌死亡率均隨年齡的增長呈上升趨勢。死亡率在20～24歲年齡組最低(0.05/10萬)，其中男性和女性分別為0.02/10萬和0.06/10萬。在80～84歲年齡組達最高(32.55/10萬)，其中男性和女性分別為37.03/10萬和25.47/10萬。60～64歲與80～84歲年齡組間死亡率上升較快，年齡效應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(圖2)。

圖2 中國1990—2019年膽道癌死亡率的年齡效應(yīng)

2.3 我國膽道癌死亡率的時期效應(yīng)

在整個觀察期內(nèi)，我國膽道癌死亡風(fēng)險隨時期的推移呈先下降后上升再下降的趨勢。死亡風(fēng)險在1995—2009年持續(xù)上升，死亡風(fēng)險從RR=0.82上升至RR=1.20，男性和女性分別從RR=0.81和RR=0.87上升至RR=1.21和RR=1.04。在 2005—2019年組間持續(xù)下降，從2005—2009年的RR=1.20下降至2015—2019年的RR=1.05，其中2005—2019年男性和女性分別從RR=1.21和RR=1.04下降至RR=1.08和RR=0.82。時期效應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(圖3)。

圖3 1990—2019年中國膽道癌死亡風(fēng)險的時期效應(yīng)

2.4 我國膽道癌死亡的隊列效應(yīng)

我國不同性別膽道癌死亡風(fēng)險隨出生隊列的發(fā)展呈現(xiàn)不同趨勢。以1946—1950年為參考隊列(RR=1)，男性在1981—1985年出生隊列的死亡風(fēng)險上升到最大值(RR=1.45)。女性死亡風(fēng)險呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢，在1951—1955年出生隊列死亡風(fēng)險上升到最大值(RR=0.99)，隨后死亡風(fēng)險逐漸下降。隊列效應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(圖4)。

圖4 1990—2019年中國膽道癌死亡風(fēng)險的隊列效應(yīng)

3 討論

本研究結(jié)果顯示，1990—2019年中國膽道癌死亡率總體呈上升趨勢，與1990年相比男性和女性死亡率分別增長了1.75%和1.07%。提示我國膽道癌疾病負擔(dān)不容忽視。在亞洲人群中，膽胰管連接異常、膽總管囊腫以及先天性膽管樹畸形的高發(fā)病率是導(dǎo)致膽道癌發(fā)生的可能因素[13]。膽道癌通常在最初診斷時被診斷為晚期，5年生存率較低，且發(fā)病機制尚不清楚[14-16]。因此，本研究從人口學(xué)特征視角探討其對膽道癌死亡的影響，擬合年齡- 時期-隊列模型，進一步了解膽道癌死亡的病因?qū)τ谀懙腊┑念A(yù)防策略至關(guān)重要。

年齡效應(yīng)結(jié)果顯示，我國膽道癌死亡率均隨年齡的增長呈上升趨勢，其中65歲以上老年人群死亡率上升最快。這與之前的研究結(jié)果基本一致[5]。老年人群膽道癌死亡風(fēng)險更高可能與社會人口老齡化有關(guān)。此外，糖尿病也是膽道癌重要的危險因素之一，我國是糖尿病患者最多的國家之一，其中65歲以上老年人群患病率接近30%[17]，高血糖可能通過升高循環(huán)血糖和胰島素濃度以及增加胰島素樣生長因子(IGF)的生物利用度而潛在地增加膽道癌風(fēng)險[18]。有研究預(yù)測，到2051年我國老年人口將達到峰值4.37億[19]。隨著老齡化水平的提高，我國在未來的一段時間膽道癌疾病負擔(dān)沉重，提示應(yīng)將65歲以上人群作為干預(yù)人群。

時期效應(yīng)分析結(jié)果顯示，隨著時期的增加，我國居民膽道癌死亡風(fēng)險隨年份的增加呈先下降后上升再下降的趨勢。1995—2004年，男性和女性膽道癌死亡風(fēng)險呈持續(xù)上升的趨勢，這可能與我國居民的生活條件得到改善有關(guān)。有研究表明，高脂飲食和食用紅肉可以通過在膽囊組織中誘導(dǎo)慢性促炎狀態(tài)來促進癌變[20]。2005—2019年呈持續(xù)下降的趨勢，此種現(xiàn)象的出現(xiàn)可能與我國臨床治療水平的提高相關(guān)。近年來，磁共振成像、磁共振膽胰管成像、內(nèi)窺鏡逆行胰膽管成像和增強高分辨率計算機斷層掃描被用于診斷早期膽道癌，導(dǎo)致其死亡風(fēng)險呈下降趨勢[21]。此外，低風(fēng)險、微創(chuàng)的膽囊切除術(shù)已普遍用作治療膽結(jié)石的一線治療方法，這項技術(shù)有助于在早期階段發(fā)現(xiàn)膽道癌從而降低其死亡風(fēng)險[22]。

隊列效應(yīng)分析結(jié)果顯示，在我國男性中，出生越晚的隊列膽囊癌死亡風(fēng)險越高。在現(xiàn)代社會，可能晚出生的男性多為家庭和社會的中堅力量，其較多從事風(fēng)險性高的工作，多暴露于環(huán)境危險因素。有研究表明，暴露于鎳(Ni)、鎘(Cd)、石棉、煤塵或木塵等其他元素和化合物與膽囊癌有關(guān)[23-24]。例如，膽囊癌患者的血清鉬水平較高，這表明接觸這種金屬可能是患膽囊癌的一個潛在風(fēng)險因素[25]，這也增加了膽道癌的死亡風(fēng)險。此外也有研究表明，涉及夜間輪班工作的工人膽道癌死亡風(fēng)險更高[26]。然而在我國女性中，出生越晚的隊列死亡風(fēng)險越低。這種現(xiàn)象可能與我國女性生育率下降有關(guān)[27]。有研究表明，女性的高產(chǎn)次和高妊娠次數(shù)會增加膽汁中的膽固醇，是導(dǎo)致膽結(jié)石介導(dǎo)的膽囊癌發(fā)病機制[28]。因此，我國女性的生育率的逐漸下降可能是其膽道癌死亡風(fēng)險下降的原因之一。

綜上所述，我國居民膽道癌死亡率隨著年齡的增長呈上升趨勢，隨著時期的推移呈現(xiàn)先下降后上升再下降的趨勢，隨著出生隊列的增長男性呈上升趨勢，而女性呈單峰分布，呈先上升后下降的趨勢。出生隊列晚的男性和人口老齡化加重給我國帶來沉重的疾病負擔(dān)，高危人群的疾病負擔(dān)不容忽視。因此，我國膽道癌防治工作應(yīng)采取具有針對性的預(yù)防與管理措施，應(yīng)重點加強對高危人群的健康宣傳教育，提高其對膽道癌預(yù)防健康知識的知曉率。同時開展專項篩查，加強對潛在可改變的風(fēng)險因素的早期識別和干預(yù)以促進早診早治工作，從而提高患者5年生存率，同時減輕我國膽道癌疾病負擔(dān)。