短暫性腦缺血發(fā)作患者發(fā)生腦梗死的相關(guān)因素分析及預(yù)測模型構(gòu)建

徐玉鳳 羅征進

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attacks，TIA）是由于局部腦或視網(wǎng)膜缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損，臨床癥狀一般不超過1 h[1-2]。該病最常見于中老年人群，其發(fā)生與動脈粥樣硬化、動脈狹窄、心臟病、血液成分及血流動力學(xué)變化等多種因素有關(guān)。臨床表現(xiàn)為一過性的癱瘓、語言功能障礙、視力損傷等[3]。該病極易進展為急性腦梗死，對患者的身心健康都帶來了不可估量的傷害，因此，研究TIA 患者進展為腦梗死的相關(guān)危險因素并對其進行干預(yù)和治療具有重要的意義。

有研究指出腦動脈粥樣硬化是引起TIA 及急性腦梗死的主要原因，且高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）與腦動脈粥樣硬化疾病有密切的聯(lián)系[4]。除此之外，C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）為急性炎性標志物，也被認為在TIA 發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，而D-二聚體是反映體內(nèi)血液高凝和纖溶亢進等凝血異常狀態(tài)的指標，在機體內(nèi)D-二聚體是纖維蛋白形成和溶解的產(chǎn)物，可作為纖溶亢進的一種敏感指標[5-6]。但其與TIA 患者發(fā)生腦梗死的相關(guān)研究較少，且缺乏臨床數(shù)據(jù)。

Nomogram 模型是醫(yī)學(xué)中常用的評估預(yù)后工具，通過整合不同預(yù)后相關(guān)變量，能夠生成臨床事件的單個數(shù)值概率，滿足對生物和臨床整合模型需求，以及對個性化醫(yī)療的推動，以協(xié)助臨床決策[7]。因此，本研究試圖確定該病患者腦梗死的潛在相關(guān)危險因素，旨在開發(fā)一個可以準確預(yù)測腦梗死發(fā)生風(fēng)險的Nomogram 模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年5 月-2021 年1 月就診于贛州市人民醫(yī)院的150 例TIA 患者作為研究對象。納入標準：（1）經(jīng)確診為TIA 者[8]；（2）入院前7 d 內(nèi)發(fā)病至少1 次；（3）突發(fā)神經(jīng)功能缺損癥狀均在24 h 內(nèi)消失；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）發(fā)作性意識障礙；（2）頭顱磁共振成像或腦梗死檢查發(fā)現(xiàn)占位性或出血病灶；（3）既往有癲癇病史或發(fā)病時合并癲癇發(fā)作；（4）有其他腦血管疾病；（5）心、肝、腎功能異常；（6）有傳染性疾病。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 仔細詢問并記錄患者的臨床資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、腦卒中家族史、高血壓、糖尿病、發(fā)作持續(xù)時間≥1 h、3 個月內(nèi)TIA 次數(shù)≥3 次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP、D-二聚體、尿酸、HDL-C、LDL-C。腦梗死診斷標準參照文獻[9]《腦梗死》。按照患者是否發(fā)生腦梗死分為觀察組（發(fā)生腦梗死，n=54）和對照組（未發(fā)生腦梗死，n=96）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；對于單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的連續(xù)變量采用ROC 曲線分析；采用logistic 回歸模型分析腦梗死發(fā)生的獨立危險因素。采用Nomogram模型構(gòu)建、內(nèi)部驗證將采用R 版3.5.2 軟件進行分析。使用C-index 和校準曲線來評價模型性能；此外，采用決策曲線分析（DCA）評估Nomogram 模型臨床凈收益，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組的臨床資料比較 兩組年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、腦卒中家族史、糖尿病情況、HDL-C 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組中高血壓者、發(fā)作持續(xù)時間≥1 h 者、3 個月內(nèi)TIA 次數(shù)≥3 次者、房顫史者、動脈狹窄率＞70%者比例較高，且CRP、D-二聚體、尿酸、LDL-C 水平均較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 觀察組和對照組臨床資料比較

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

2.2 相關(guān)變量ROC 曲線分析 CRP、D-二聚體、尿酸、LDL-C 的AUC 分別為0.757、0.766、0.666、0.720；最佳截斷值分別為8.62 mg/L、1.24 mg/L、513.93 mmol/L、2.66 mmol/L，見表2 及圖1。

表2 相關(guān)變量ROC曲線分析結(jié)果

圖1 相關(guān)變量ROC曲線

2.3 logistic回歸分析logistic回歸分析賦值情況見表3。高血壓、發(fā)作持續(xù)時間≥1 h、3個月內(nèi)TIA 次數(shù)≥3 次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP＞8.62 mg/L、D-二聚體＞1.24 mg/L、LDL-C＞2.26 mmol/L 均是發(fā)生腦梗死的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表3 變量賦值情況

表4 發(fā)生腦梗死的危險因素分析

2.4 構(gòu)建腦梗死發(fā)生風(fēng)險的Nomogram 模型 將高血壓、發(fā)作持續(xù)時間≥1 h、3 個月內(nèi)TIA 次數(shù)≥3次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP、D-二聚體、LDL-C 作為構(gòu)建Nomogram 模型的預(yù)測因子，見圖2，Nomogram 模型變量賦分見表5。

表5 模型各變量賦分

圖2 預(yù)測TIA患者腦梗死生風(fēng)險的Nomogram模型

2.5 Nomogram 模型校準曲線及DCA 分析 內(nèi)部驗證結(jié)果顯示，Nomogram 模型預(yù)測患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險C-index 為0.731[95%CI（0.687，0.853）]。校準曲線顯示觀測值與預(yù)測值之間保持較好一致性，見圖3。DCA 結(jié)果顯示，Nomogram 模型預(yù)測患者腦梗死的發(fā)生風(fēng)險閾值＞0.07，Nomogram 模型提供臨床凈收益，具有良好的臨床應(yīng)用價值；此外，Nomogram 模型臨床凈收益均高于高血壓、發(fā)作持續(xù)時間≥1 h、三個月內(nèi)TIA 次數(shù)≥3 次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP、D-二聚體、LDL-C，見圖4。

圖3 預(yù)測患者發(fā)生腦梗死的Nomgram模型預(yù)測能力

圖4 Nomogram模型及各預(yù)測因子的決策曲線分析

3 討論

TIA 是由顱內(nèi)血管病變及多種病因引起的短暫性缺血性腦血管疾病，是急性腦梗死的危險信號，如果一旦進展為腦梗死將會對患者的生活質(zhì)量造成嚴重影響，甚至威脅生命，從而對患者及其家庭帶來極大的打擊[8]。有研究顯示，TIA 患者進展為腦梗死的概率高達36%[10]，說明提早干預(yù)并治療TIA患者對降低腦梗死發(fā)生率有重要的意義。因此，本研究重點分析了影響TIA 患者發(fā)生腦梗死的危險因素。有研究表明，CRP 可能參與了腦卒中的病理進程，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生及血栓的形成[11]。還有研究指出CRP、D-二聚體及LDL-C 均為TIA 患者發(fā)展為腦梗死的危險因素[12]。TIA 患者發(fā)作時間越長，對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷就越嚴重，且每次發(fā)作均會發(fā)生供血不足，而反復(fù)發(fā)作極易引發(fā)腦梗死，且發(fā)作次數(shù)越多，越容易進展為急性腦梗死。因此，本研究主要針對患者的發(fā)作時間、發(fā)作次數(shù)、炎癥指標以及血脂水平進行研究，分析影響TIA 患者發(fā)展為腦梗死的危險因素。此外，Nomogram 模型被頻繁用作腫瘤生存預(yù)測臨床工具[13]。然而，在其他領(lǐng)域Nomogram 模型很少使用。因此為了合理利用研究中的危險變量，本研究對這些危險變量進行整合并構(gòu)建出可以預(yù)測發(fā)生風(fēng)險的Nomogram 模型。根據(jù)Nomogram 模型預(yù)測結(jié)果，對患者進行臨床密切監(jiān)測，以期對該病起到早期預(yù)防、預(yù)警及治療作用。

本研究中，首先根據(jù)TIA 患者是否發(fā)生腦梗死進行分組，對其臨床資料進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者在年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、腦卒中家族史、糖尿病等情況的比較中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組中高血壓者、發(fā)作持續(xù)時間≥1 h 者、3 個月內(nèi)TIA 次數(shù)≥3次者、房顫史者、動脈狹窄率＞70%者比例較高，且CRP、D-二聚體、尿酸、LDL-C 水平均較高（P＜0.05）。由此推斷出，高血壓、發(fā)作持續(xù)時間≥1 h、3 個月內(nèi)TIA 次數(shù)≥3 次、CRP、D-二聚體、尿酸、LDL-C、HDL-C 均與患者發(fā)展為腦梗死具有一定的相關(guān)性。文獻[6，14]指出，當(dāng)患者有高脂血癥時，會增大血管黏稠度導(dǎo)致血管狹窄，引發(fā)腦梗死；當(dāng)患者血壓較高時，會影響動脈壁厚度，導(dǎo)致血管狹窄。除此之外，也有研究認為尿酸以及D-二聚體與其關(guān)系極為密切[15-16]。還有研究表明，腦動脈粥樣硬化引起的顱內(nèi)動脈狹窄是TIA 的重要病因，認為TIA 患者顱內(nèi)動脈狹窄率高于顱外動脈，還認為在TIA 中顱內(nèi)動脈狹窄是比顱外動脈狹窄更重要的危險因素[17]。然而目前關(guān)于TIA 患者發(fā)生腦梗死的危險因素的研究報道較少，因此，基于以上研究，根據(jù)有可能對患者發(fā)展腦梗死產(chǎn)生影響的連續(xù)性變量制訂ROC 曲線，結(jié)果表明，CRP、D-二聚體、尿酸、LDL-C 的AUC 分別為0.757、0.766、0.666、0.720；最佳截斷 值分別為8.62 mg/L、1.24 mg/L、513.93 mmol/L、2.66 mmol/L。表明CRP、D-二聚體、尿酸、LDL-C 均可能是發(fā)生腦梗死的危險因素。為證實以上結(jié)果，本研究進一步進行了logistic 回歸分析，高血壓、發(fā)作持續(xù)時間≥1 h、3 個月內(nèi)TIA 次數(shù)≥3 次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP＞8.62 mg/L、D-二聚體＞1.24 mg/L、LDL-C＞2.26 mmol/L 是發(fā)生腦梗死的獨立危險因素（P＜0.05），與文獻[18-19]結(jié)果基本一致。有研究認為尿酸也是影響腦梗死的危險因素[20]，而本研究中卻與其并不一致，可能由于納入患者的病程及癥狀特點存在差異。

雖然其他研究中有對TIA 患者發(fā)生腦梗死的危險因素進行了分析，但是某些因素還存在一定的爭議[21-22]。為此，本研究基于以上風(fēng)險變量，構(gòu)建一種新型預(yù)測患者發(fā)生腦梗死的Nomogram 模型。內(nèi)部驗證結(jié)果顯示，Nomogram 模型預(yù)測患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險C-index 為0.731[95%CI（0.687，0.853）]。校準曲線顯示觀測值與預(yù)測值之間保持較好一致性。DCA 結(jié)果顯示，Nomogram 模型預(yù)測腦梗死的發(fā)生風(fēng)險閾值＞0.07，Nomogram 模型提供臨床凈收益；此外，Nomogram 模型臨床凈收益均高于高血壓、發(fā)作持續(xù)時間≥1 h、3 個月內(nèi)TIA 次數(shù)≥3 次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP、D-二聚體、LDL-C。因此，本研究構(gòu)建的模型是一種可靠、客觀的工具，可量化患者腦梗死的發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，高血壓、發(fā)作持續(xù)時間≥1 h、3 個月內(nèi)TIA 次數(shù)≥3 次、房顫史、動脈狹窄率＞70%、CRP、D-二聚體、LDL-C 是TIA 患者發(fā)生腦梗死的危險因素，且本研究基于危險變量構(gòu)建的Nomogran 模型可以對TIA 患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險進行較好的評估，為臨床防治提供了重要的策略指導(dǎo)。