健脾祛濕法聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病（氣虛血瘀夾濕證）的效果及對(duì)Cys C、抗PLA2R水平的調(diào)節(jié)效應(yīng)

郭建軍 李靖 王新麗 付娜娜 韓新

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）是一種常見的腎小球疾病，主要表現(xiàn)為低蛋白血癥、蛋白尿增加[1]。近年來，IMN 發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，若得不到及時(shí)治療，可發(fā)展為終末期腎病，引發(fā)不良預(yù)后[2]。對(duì)于IMN，目前有關(guān)指南推薦以激素+免疫抑制劑治療，但經(jīng)規(guī)范治療后仍有1/3 左右的患者由于對(duì)這兩類藥物不敏感、不耐受難以取得理想療效[3]。近年來，中醫(yī)在IMN 治療中逐漸得到應(yīng)用，并取得優(yōu)良成效。臨床發(fā)現(xiàn)，IMN 患者多見氣虛血瘀夾濕證，治療應(yīng)注重補(bǔ)中益氣、祛濕利水、活血祛瘀[4]。故筆者擬用健脾祛濕法，臨床觀察可見健脾祛濕法應(yīng)用于IMN（氣虛血瘀夾濕證）治療中獲得良好收益，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月-2021 年6 月壽光市中醫(yī)醫(yī)院接收的IMN（氣虛血瘀夾濕證）患者92 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合文獻(xiàn)[5]《臨床腎臟病學(xué)》中IMN 診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)腎活檢證實(shí)；中醫(yī)符合文獻(xiàn)[6]《原發(fā)性腎病綜合征的診斷、辨證分型及療效評(píng)定（試行方案）》中氣虛血瘀夾濕證辨證標(biāo)準(zhǔn)；近期未接受過有關(guān)治療；可嚴(yán)格遵照醫(yī)囑服藥；年齡18～75 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝病、心臟病、胃腸道疾病、傳染性疾病、心腦血管疾病、造血系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、精神類疾病、語(yǔ)言功能障礙、合并其他腎臟疾病、過敏體質(zhì)、處于妊娠期或哺乳期、病情資料不全、治療期間更換治療方案。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各46 例。入選者均簽署知情同意書；本研究由本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 方法 兩組均予以飲食指導(dǎo)，宜進(jìn)食低脂、低鹽、優(yōu)質(zhì)蛋白食物，避免食用肥甘厚膩、辛辣、刺激性、生冷食物，囑咐適量運(yùn)動(dòng)、注意休息、預(yù)防感冒，給予降壓、降脂、抗凝等對(duì)癥治療，并給予規(guī)范激素治療。對(duì)照組予以環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857，規(guī)格：0.2 g）治療，0.8～1.0 g/次，靜脈滴注，1 次/月，治療3 個(gè)月。研究組予以健脾祛濕法聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，環(huán)磷酰胺用法同對(duì)照組，健脾祛濕法組方如下：金櫻子10 g，肉桂3 g，益母草10 g，太子參20 g，白術(shù)10 g，車前草10 g，地龍10 g，黃芪20 g，豬苓10 g，赤小豆10 g，澤瀉10 g，芡實(shí)10 g，茵陳10 g。以水煎服，1 劑/d，早晚各溫服1 次。治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效 以中醫(yī)癥候積分減分率評(píng)估兩組治療3 個(gè)月后療效，減分率=（治療前積分-治療3 個(gè)月后積分）/治療前積分×100%。臨床癥狀和體征基本消失，減分率≥91%為治愈；臨床癥狀和體征顯著減輕，減分率71%～90%為顯效；臨床癥狀和體征有所減輕，減分率31%～70%為有效；臨床癥狀和體征未減輕或加重，減分率≤30%為無(wú)效[7]。其中有效、顯效和治愈之和即為總有效。

1.3.2 中醫(yī)癥候積分 比較兩組治療前和治療3 個(gè)月后中醫(yī)癥候積分，包括全身浮腫、食少納呆、疲倦乏力、腹脹、氣短懶言、口中黏膩，0、2、4、6分分別代表癥狀無(wú)、輕、中、重，得分與病情嚴(yán)重程度成正比[8]。

1.3.3 尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、24 h 尿蛋白定量（24 h UTP）、白蛋白（ALB）、胱抑素C（Cys C）、抗M 型磷脂酶A2 受體（PLA2R）水平 于治療前和治療3 個(gè)月后各采集1 次患者空腹靜脈血（5 mL），離心（3 500 r/min，15 min）取血清，以速率法、終點(diǎn)法、溴甲酚綠法、免疫比濁法、間接免疫熒光法分別測(cè)定BUN、Scr、ALB、Cys C、抗PLA2R 水平，并采集患者24 h 尿液，以鄰苯三酚紅鉬比色法測(cè)定24 h UTP。

1.3.4 不良反應(yīng) 包括肝功能異常、消化道反應(yīng)、肺部感染、泌尿道感染。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 處理，計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組女16 例，男30 例；年齡18～74 歲，平均（45.67±13.45）歲；病程2～33個(gè)月，平均（17.16±7.48）個(gè)月；Ehrenreich-Churg分期：20 例Ⅰ期，17 例Ⅱ期，9 例Ⅲ期。研究組女20 例，男26 例；年齡20～75 歲，平均（49.79±12.50）歲；病程4～34 個(gè)月，平均（19.53±7.03）個(gè)月；Ehrenreich-Churg 分 期：22 例Ⅰ期，18 例Ⅱ期，6 例Ⅲ期。兩組年齡、Ehrenreich-Churg 分期、性別、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 研究組總有效率（91.30%）明顯較對(duì)照組（63.04%）高（χ2=10.428，P=0.001），見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組中醫(yī)癥候積分比較 兩組治療前全身浮腫、食少納呆、疲倦乏力、腹脹、氣短懶言、口中黏膩等中醫(yī)癥候積分對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療3 個(gè)月后全身浮腫、食少納呆、疲倦乏力、腹脹、氣短懶言、口中黏膩等中醫(yī)癥候積分均較治療前降低，且研究組均較對(duì)照組低（P<0.05）。見表2。

表2 兩組中醫(yī)癥候積分比較[分，（±s）]

表2 兩組中醫(yī)癥候積分比較[分，（±s）]

表2 （續(xù)）

2.4 兩組BUN、Scr、24 h UTP、ALB 水平比較 兩組治療前BUN、Scr、24 h UTP、ALB 水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療3 個(gè)月后，BUN、Scr、24 h UTP 水平均較治療前降低，且研究組均較對(duì)照組低，ALB 水平均較治療前升高，且研究組較對(duì)照組高（P<0.05）。見表3。

表3 兩組BUN、Scr、24 h UTP、ALB水平比較（±s）

表3 兩組BUN、Scr、24 h UTP、ALB水平比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05。

2.5 兩組Cys C、抗PLA2R 水平比較 兩組治療前Cys C、抗PLA2R 水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療3 個(gè)月后，Cys C、抗PLA2R 水平均較治療前降低，且研究組均較對(duì)照組低（P<0.05）。見表4。

表4 兩組Cys C、抗PLA2R水平比較（±s）

表4 兩組Cys C、抗PLA2R水平比較（±s）

*與治療前比較，P<0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，研究組（6.52%）較對(duì)照組（21.74%）低（χ2=4.389，P=0.036），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

現(xiàn)階段，醫(yī)學(xué)界對(duì)IMN 的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，多認(rèn)為與感染、遺傳、藥物、過敏體質(zhì)、代謝性與系統(tǒng)性疾病有關(guān)[9]。2012 年，腎臟病全球促進(jìn)委員會(huì)將環(huán)磷酰胺作為治療IMN 一線藥物，發(fā)揮抑制免疫、抑制DNA 合成的作用[10]。吳剛等[11]在激素基礎(chǔ)上給予IMN 患者環(huán)磷酰胺治療，可明顯提升治療效果。但環(huán)磷酰胺長(zhǎng)時(shí)間使用，會(huì)出現(xiàn)膀胱炎、肝腎損傷、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，限制其臨床應(yīng)用[12]。

IMN 在中醫(yī)學(xué)中屬“尿濁”“水腫”等范疇，此類患者臟器虧虛，氣化無(wú)力，以致氣化受阻，氣機(jī)郁滯，津液輸布、排泄不力，水濕毒邪蘊(yùn)積，久之則水腫，進(jìn)而發(fā)病[13]。本研究針對(duì)IMN 氣虛、濕熱、脾虛等病機(jī)特點(diǎn)，決定采用健脾祛濕法，其組方包括金櫻子、肉桂、益母草、太子參、白術(shù)、車前草、地龍、黃芪、豬苓、赤小豆、澤瀉、芡實(shí)、茵陳，其中金櫻子性平，味酸、甘、澀，可固腎澀精；肉桂性熱，味辛、甘，可溫經(jīng)活血、溫補(bǔ)腎陽(yáng)；益母草性寒，味辛、苦，可利尿消腫、活血調(diào)經(jīng)；太子參性平，味甘、苦，具有大補(bǔ)元?dú)夤π?；白術(shù)性溫，味苦、甘，可燥濕益脾；車前草性寒，味甘，可解毒利尿；地龍性寒，味咸，具有利尿功效；黃芪性微溫，味甘，可健脾補(bǔ)中；豬苓性平，味甘、淡，發(fā)揮利水、滲濕的作用；赤小豆性平，味甘，可利水消腫；澤瀉性寒，味甘、淡，可瀉熱、利水滲濕；茵陳性微寒，味苦、辛，可清熱祛濕。諸藥合用，共奏健脾益氣、解毒利尿、化濕利水之功效[14]。且現(xiàn)代藥理指出，黃芪有效成分黃芪皂苷能減少尿蛋白，阻止腎臟纖維化，發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用，地龍可改善血液流變性，促進(jìn)腎臟血液循環(huán)，還具有抗菌、利尿等作用，白術(shù)具有增強(qiáng)免疫、抗炎、抗氧化等功效，能促進(jìn)腎損傷恢復(fù)，減少尿蛋白[15-17]。本研究以總有效率、中醫(yī)癥候積分、BUN、Scr、24 h UTP、ALB 水平評(píng)價(jià)療效，發(fā)現(xiàn)研究組總有效率、ALB 水平明顯較對(duì)照組高，中醫(yī)癥候積分、BUN、Scr、24 h UTP 水平明顯較對(duì)照組低（P<0.05），提示在環(huán)磷酰胺基礎(chǔ)上加用健脾祛濕法治療IMN 效果顯著，能改善腎功能，減少蛋白尿，提高白蛋白水平，促進(jìn)癥狀緩解。可能在于健脾祛濕法用地龍、車前草、澤瀉、茵陳等性寒之物清熱燥濕，用太子參大補(bǔ)元?dú)猓褂冒仔g(shù)、黃芪等調(diào)理脾胃，恢復(fù)其運(yùn)化功能，取得升清陽(yáng)、降濁陰、除水濕的效果，從而減少蛋白尿，改善腎臟功能。但健脾祛濕法對(duì)4 例患者無(wú)效，可能在于經(jīng)激素、免疫抑制劑治療后患者對(duì)該組方敏感性下降，或者患者為難治性IMN，治療難度大。

有資料顯示，IMN 的發(fā)生與補(bǔ)體系統(tǒng)活化具有密切關(guān)系，抗PLA2R 為補(bǔ)體系統(tǒng)中主要抗原，能與足細(xì)胞上對(duì)應(yīng)的抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體，損傷足細(xì)胞，導(dǎo)致尿蛋白大量分泌，進(jìn)而引發(fā)IMN[18-19]。Cys C 是一種分泌性蛋白質(zhì)，僅可被腎臟清除，能反映出腎小球?yàn)V過率，當(dāng)腎小球受損時(shí)，血清Cys C 濃度上升，且與病情嚴(yán)重程度成正比，可作為評(píng)價(jià)腎損傷的靈敏生物標(biāo)志物[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療3 個(gè)月后Cys C、抗PLA2R 水平均較治療前降低，且研究組較對(duì)照組低（P<0.05）。分析原因?yàn)榻∑㈧顫穹ㄖ悬S芪、白術(shù)等中藥可改善免疫、抗炎，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)活性，并促進(jìn)腎功能恢復(fù)，改善Cys C、抗PLA2R 水平。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.52%，低于對(duì)照組的21.74%（P<0.05），說明健脾祛濕法、環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥方案安全性高。

綜上可知，應(yīng)用健脾祛濕法聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病可調(diào)節(jié)抗PLA2R、Cys C 表達(dá)，改善腎功能及白蛋白水平，減少尿蛋白，促進(jìn)癥狀緩解，安全有效。