重組人促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合還原型谷胱甘肽對(duì)尿毒癥貧血患者貧血指標(biāo)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響*

梁曉東 陶青玲 何賴長(zhǎng)

腎性貧血發(fā)生主要原因?yàn)榇偌t細(xì)胞生成素（EPO）不足，而尿毒癥患者體內(nèi)抗氧化劑活性下降，紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，縮短紅細(xì)胞壽命、引起溶血，也可誘發(fā)貧血[1-2]。腎性貧血能夠誘發(fā)組織缺氧損傷，致使心肌肥厚、心排量增加、內(nèi)分泌紊亂，提高患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。臨床多主張外源性補(bǔ)充EPO 治療尿毒癥貧血，其中重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）為常用藥物，但因大部分尿毒癥患者多存在程度不一的鐵缺乏，可減少紅細(xì)胞生成，干擾外源性EPO 補(bǔ)充療效[4-5]。還原型谷胱甘肽（GSH）藥理作用廣泛，可參與體內(nèi)解毒、清除自由基、抗氧化等多種生化反應(yīng)，但其是否能糾正尿毒癥貧血臨床研究鮮少?；诖?，本研究分析rhEPO 聯(lián)合GSH 治療尿毒癥貧血患者的效果，為臨床治療提供參考依據(jù)，信息如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年2 月-2021 年3 月就診于廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院與廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的尿毒癥貧血患者86 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[6]《內(nèi)科學(xué)》、文獻(xiàn)[7]《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》中尿毒癥、腎性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)；病情穩(wěn)定；血液透析治療6 個(gè)月以上，每周3 次；神志清楚。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)性潰瘍；重要臟器功能不全；合并嚴(yán)重精神疾??；嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良；全身惡性腫瘤；對(duì)本研究用藥過(guò)敏；急慢性感染；近1 個(gè)月內(nèi)有腸道外鐵劑應(yīng)用史或輸血史；血液系統(tǒng)疾病。按隨機(jī)數(shù)字表法將86 例患者分為兩組，各43 例。研究獲取醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均口服多糖鐵復(fù)合物膠囊[生產(chǎn)廠家：上海醫(yī)藥集團(tuán)青島國(guó)風(fēng)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030033，規(guī)格：0.15 g（按Fe計(jì)算）]0.1 g，1 次/d；葉酸（生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H13022877，規(guī)格：5 mg）5 mg/次，口服，3 次/d；甲鈷胺片（生產(chǎn)廠家：南京海鯨藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041642，規(guī)格：0.5 mg）0.5 mg/次，口服，2 次/d。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組使用rhEPO[生產(chǎn)廠家：深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20133011，規(guī)格：10 000 IU（1.0 mL）/支]治療，透析完后皮下注射，每周3 次，每周100～150 U/kg，若血紅蛋白（Hb）達(dá)到110 g/L，則注射量減少25%。聯(lián)合組使用rhEPO 聯(lián)合GSH（生產(chǎn)廠家：瑞陽(yáng)制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183373，規(guī)格：0.6 g）治療，rhEPO 用藥方式和劑量同對(duì)照組，在100 mL 的0.9%氯化鈉注射液中加入1.2 g GSH 行靜脈滴注，透析后使用，每周3 次。兩組均連續(xù)治療2 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床療效。血細(xì)胞比容（HCT）、Hb 增加≥25%，臨床癥狀消失為顯效；HCT、Hb 增加10%～24%，臨床癥狀基本消失為有效；HCT、Hb 增加<10%或下降，臨床癥狀無(wú)明顯變化，甚至加重為無(wú)效[8]。顯效率與有效率總和為治療總有效率。（2）血清指標(biāo)。治療前、治療2 個(gè)月后，采集所有患者晨起5 mL 空腹靜脈血，離心5 min（3 000 r/min）取血清，置于-20 ℃冰箱內(nèi)待檢。①貧血指標(biāo)：使用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（Sysmex XT-2000 i 型，日本東亞公司）測(cè)定HCT、Hb；用亞鐵嗪比色法測(cè)定轉(zhuǎn)鐵蛋白（SF），儀器為全自動(dòng)生化分析儀（7180 型，日本日立公司）。②氧化應(yīng)激指標(biāo)：用放射免疫法測(cè)定丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，試劑盒購(gòu)自福州邁新生物科技有限公司。（3）比較兩組不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、過(guò)敏等）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 分析數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 21.0 軟件，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料對(duì)比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比

2.2 兩組臨床療效比較 聯(lián)合組治療總有效率為93.02%（40/43），其中顯效15 例，有效25 例，無(wú)效3 例；對(duì)照組治療總有效率為72.09%（31/43），其中顯效8 例，有效23 例，無(wú)效12 例，與對(duì)照組相比，聯(lián)合組治療總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.541，P=0.011）。

2.3 兩組貧血指標(biāo)比較 兩組治療前HCT、Hb、SF相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組HCT、Hb、SF 水平均升高，且聯(lián)合組上述指標(biāo)水平均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組貧血指標(biāo)對(duì)比（±s）

表2 兩組貧血指標(biāo)對(duì)比（±s）

*與同組治療前相比，P<0.05。

2.4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；聯(lián)合組治療后MDA 低于治療前，GSH-Px、SOD 均高于治療前，且聯(lián)合組MDA 低于對(duì)照組，GSH-Px、SOD 均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組治療前后各項(xiàng)氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比（±s）

*與同組治療前相比，P<0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療期間均未見(jiàn)相關(guān)不良反應(yīng)情況發(fā)生。

3 討論

血液透析是治療尿毒癥的重要手段，但患者長(zhǎng)期治療易發(fā)生慢性微炎癥反應(yīng)，可引起心血管并發(fā)癥、感染、營(yíng)養(yǎng)不良、貧血等不良情況，其中貧血較為常見(jiàn)[9-10]。臨床常外源性補(bǔ)充EPO 治療尿毒癥貧血，其中rhEPO 可增加發(fā)育前期紅細(xì)胞數(shù)目，改善貧血，但部分使用rhEPO 治療的患者鐵丟失或失血超過(guò)口服鐵劑補(bǔ)充鐵量，降低鐵儲(chǔ)備，減低鐵劑吸收利用率[11-12]。外源性補(bǔ)充EPO 后會(huì)促進(jìn)紅細(xì)胞生成，進(jìn)一步增加鐵需求，隨著透析時(shí)間延長(zhǎng)，EPO 應(yīng)用逐漸增加，若鐵補(bǔ)充不及時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重缺鐵，影響治療效果[13-14]。

長(zhǎng)期維持性血液透析可致尿毒癥患者原有的微炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)一步加重，而補(bǔ)鐵時(shí)大量鐵劑直接入血，可導(dǎo)致過(guò)氧化反應(yīng)加劇，炎癥細(xì)胞激活，加重微炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，使紅細(xì)胞壽命縮短，加重患者貧血程度[15-16]。故尿毒癥貧血治療不僅需補(bǔ)充EPO，也須密切關(guān)注氧化應(yīng)激縮短紅細(xì)胞壽命現(xiàn)象。谷胱甘肽可抵抗線粒體過(guò)氧化，增加線粒體膜流動(dòng)性，減輕自由基對(duì)腎臟造成的損傷[17]。本研究中，聯(lián)合組治療總有效率、HCT、Hb、SF、GSH-Px、SOD 均較對(duì)照組高，MDA 較對(duì)照組低，且兩組均未見(jiàn)相關(guān)不良反應(yīng)情況發(fā)生，提示rhEPO 聯(lián)合GSH 治療尿毒癥貧血可改善患者癥狀，糾正貧血，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，安全性較高。原因在于：GSH 是由半胱氨酸、甘氨酸殘基、谷氨酸組成的三肽，含有巰基，可結(jié)合自由基，清除有害物質(zhì)，如過(guò)氧化氫等，改善機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，并可使自由基的排泄加快，減少其對(duì)組織細(xì)胞造成的損害[18-19]。另外，尿毒癥貧血者受毒性物質(zhì)損害，導(dǎo)致參與戊糖磷酸途徑代謝的ATP 酶活性降低，抑制GSH 生成，從而引起紅細(xì)胞僵硬，易被脾臟清除。紅細(xì)胞具有黏附和識(shí)別、遞呈抗原等多種功能，是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分[20]。外源性補(bǔ)充GSH 可提升紅細(xì)胞內(nèi)GSH 水平，且與體內(nèi)的自由基相結(jié)合，可轉(zhuǎn)化為易代謝的酸類物質(zhì)，降低血漿氧化性谷氨酸甘肽含量，維持紅細(xì)胞膜穩(wěn)定，延長(zhǎng)紅細(xì)胞壽命，進(jìn)而糾正機(jī)體貧血。

綜上所述，rhEPO 聯(lián)合GSH 治療尿毒癥貧血無(wú)明顯毒副作用，不僅能改善患者癥狀，糾正貧血，還可改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)患者病情康復(fù)。