補陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)治療糖尿病腦病Meta分析

韋茂英，趙琦瑤，高云逸，潘欣渝，方澤陽，魏軍平

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

糖尿病腦病(Diabetic encephalopathy，DE)是糖尿病(Diabetes mellitus，DM)常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，以高血糖引起的一系列神經(jīng)生理功能、病理結(jié)構(gòu)異常為特征，臨床主要表現(xiàn)為學習記憶力減退、注意力下降、精神運動功能障礙等[1]。目前，西醫(yī)治療DE通常予控制血糖、調(diào)節(jié)血壓、糾正血脂異常、營養(yǎng)腦神經(jīng)、改善微循環(huán)等治療策略，受藥物耐受性、不良反應的影響，其治療效果有限。補陽還五湯是清代王清任以補氣活血立論治病的代表方，廣泛應用于DM、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變等治療[2]。多項研究顯示，補陽還五湯具有降低DE患者神經(jīng)功能缺損程度、抑制血清炎癥因子水平、改善血液流變學指標等作用，一定程度上延緩DE進展，但目前尚無補陽還五湯治療DE的Meta分析[3-5]。因此，本研究通過納入補陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)治療DE的隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)，系統(tǒng)評價其治療效果，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料

1.1.1 文獻納入標準：國內(nèi)外已發(fā)表的補陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)治療DE的RCT；符合WHO 1999年制定的DM診斷標準，并在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)認知功能減退、神志異常和腦組織病理性改變；對照組采用西醫(yī)療法，試驗組在對照組基礎(chǔ)上予補陽還五湯加減；主要結(jié)局指標為總有效率，次要結(jié)局指標為神經(jīng)功能缺損評分、血清炎癥因子、血液流變學指標、中醫(yī)證候積分、日常生活能力評分、不良反應發(fā)生情況。

1.1.2 文獻排除標準：重復發(fā)表的文獻；綜述、醫(yī)案驗案、動物實驗研究等；資料不全的研究。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻檢索策略：計算機檢索Pub Med、Web of Science、Clinical Trails.gov、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)(Wanfang Data)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普(VIP)等數(shù)據(jù)庫，收集建庫至2020年3月補陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)治療DE的RCT。中文檢索詞包括“糖尿病腦病”“糖尿病”“腦病”“消渴”“補陽還五”“隨機”“對照”。英文檢索詞包括“diabetic encephalopathy”“encephalopathy”“diabetes”“Buyanghuanwu”“Buyang huanwu”“Bu yang huan wu”“BYHW”“randomized control”“RCT”等。

1.2.2 文獻篩選和數(shù)據(jù)提?。杭{入的文獻由兩名研究人員按照預先制定的納入排除標準獨立篩選并提取數(shù)據(jù)，具體內(nèi)容為：納入文獻基本信息(第一作者、發(fā)表年份、樣本量)，研究對象一般特征(性別、年齡、病程)，干預措施、療程、結(jié)局測量指標等，并對提取的數(shù)據(jù)進行交叉核對。

1.2.3 文獻質(zhì)量評價：由兩名研究人員運用Cochrane風險偏倚評估工具獨立進行方法學質(zhì)量評價，如遇分歧，經(jīng)雙方商討或由第三方研究人員評估后決定[6]。評價分為低風險、風險未知、高風險三個等級；包含隨機分配方案的產(chǎn)生、分配隱藏、對患者和醫(yī)生實施盲法、對結(jié)果評價實施盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報告、其他偏倚等方面。

1.2.4 統(tǒng)計學方法：采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。分別以相對危險度(Relative risk，RR)、均數(shù)差(Mean difference，MD)作為二分類變量、連續(xù)性變量的效應合并指標，各效應量均計算其點估計值和95%可信區(qū)間(Confidence interval，CI)。以χ2檢驗分析各研究的異質(zhì)性，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果選擇模型，若P>0.05且I2<50%，則采用固定效應模型(Fixed effect model，F(xiàn)EM)，若P≤0.05且I2≥50%則采用隨機效應模型(Random effect model，REM)，并分析異質(zhì)性來源[7]。另外，通過敏感性分析評價該Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，采用漏斗圖評估潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程 初步檢索共獲得中英文文獻1278篇，去重后剩余711篇；閱讀標題、摘要及全文后剔除不符合條件文獻553篇，最終納入14篇中文文獻(圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本信息 見表1。共納入14項研究[3-5,8-18]，累計患者1487例，其中試驗組766例，對照組721例。各研究樣本量差異較大，最大樣本量285例，最小樣本量40例。療程2～12周，以4周為時間節(jié)點，療程≤4周有11項研究[3-5,8-10,12,14,16-18]，療程>4周有3項研究[11,13,15]。所有研究均提及兩組間一般資料均衡，具有可比性。

表1 納入文獻一般特征

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價 納入的14項研究均提及隨機分組，其中1項研究采用隨機數(shù)字表法評為“低風險”[15]；1項研究按入院順序進行分組評為“高風險”[18]；剩余研究只提及“隨機”二字，未說明具體隨機分配方法，評價為“不清楚”。所有研究均未描述分配隱藏方案及盲法，評價為“不清楚”。數(shù)據(jù)報告完整，未發(fā)現(xiàn)選擇性報告，其他偏倚風險不清楚，見圖2、3。

圖2 納入文獻偏倚風險比例圖

圖3 納入文獻偏倚風險總結(jié)圖

2.4 Meta分析總有效率 14項研究[3-5,8-18]報告了總有效率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究間存在同質(zhì)性(P=0.88，I2=0%)，故選用FEM進行Meta分析。試驗組的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.22,95%CI(1.17,1.28),P<0.01]，見圖4。

圖4 兩組患者總有效率比較森林圖

2.5 Meta分析神經(jīng)功能缺損評分 9項研究[3-4,8-10,12-14,18]報告了神經(jīng)功能缺損評分，其中試驗組355例，對照組344例。異質(zhì)性檢驗提示各研究間存在高度異質(zhì)性(P<0.01，I2=93%),查找異質(zhì)性原因，剔除試驗組與對照組療效差異最大的研究項[12]，異質(zhì)性較前下降(P<0.01，I2=70%)，采用REM進行Meta分析。試驗組在降低神經(jīng)功能缺損評分方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.62,95%CI(-3.29,-1.94),P<0.01]，見圖5。

圖5 兩組患者神經(jīng)功能缺損評分比較森林圖

2.6 Meta分析血清炎癥因子 3項研究[3-4,8]報告了血清炎癥因子水平，其中1項研究[8]因數(shù)據(jù)單位不同被剔除。選取腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C-反應蛋白(High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)進行亞組分析。由各亞組Meta分析結(jié)果可知，與對照組相比，試驗組可顯著降低DE患者TNF-α、hs-CRP及IL-6水平(P<0.01)；合并的Meta分析結(jié)果顯示，試驗組在改善血清炎癥因子水平方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.26,95%CI(-2.85,-1.66),P<0.01]，見圖6。

圖6 兩組患者血清炎癥因子比較森林圖

2.7 Meta分析血液流變學指標 3項研究[5,12,17]報告了血液流變學情況，選取血小板聚集率、纖維蛋白原、全血黏度、血漿黏度進行亞組分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示纖維蛋白原組(P<0.01，I2=100%)、全血黏度組(P<0.01，I2=93%)具有高度異質(zhì)性，剔除陳玉芹[12]研究后，異質(zhì)性顯著下降，分別為(P=0.95，I2=0.00%)、(P=0.94，I2=0.00%)。各亞組Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組可顯著降低DE患者纖維蛋白原、全血黏度、血漿黏度水平(P<0.01)，但在降低血小板聚集率方面，本研究顯示兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；合并的Meta分析結(jié)果顯示，試驗組在改善血液流變學方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.26,95%CI(-0.29,-0.23),P<0.01]，見圖7。

圖7 兩組患者血液流變學指標比較森林圖

2.8 Meta分析中醫(yī)證候積分 2項研究[3,8]報告了中醫(yī)證候積分。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究間存在同質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，故選用FEM進行Meta分析。試驗組在降低中醫(yī)證候積分方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-7.32,95%CI(-7.96,-6.67),P<0.01]，見圖8。

圖8 兩組患者中醫(yī)證候積分比較森林圖

2.9 Meta分析日常生活能力評分 2項研究[4,9]報告了日常生活能力評分。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究存在高度異質(zhì)性(P<0.01，I2=89%)，故選用REM進行Meta分析。試驗組日常生活能力評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=15.82,95%CI(6.94,24.70),P<0.01]，見圖9。

圖9 兩組患者日常生活能力評分比較森林圖

2.10 敏感性分析 對總有效率進行敏感性分析，通過將FEM更改為REM，重新進行效應量合并，結(jié)果顯示[RR=1.21,95%CI(1.15,1.26),P<0.01]；分別剔除權(quán)重最大的研究(權(quán)重為19.5%)[15]和權(quán)重最小的研究(權(quán)重為2.70%)[13]。重新進行Meta分析，結(jié)果分別為[RR=1.23,95%CI(1.17,1.30),P<0.01]、[RR=1.22,95%CI(1.17,1.28),P<0.01]，與調(diào)整前結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.22,95%CI(1.17,1.28),P<0.01]，提示該Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.11 總有效率發(fā)表偏倚分析 選擇主要結(jié)局指標總有效率繪制倒漏斗圖(圖10)，對稱軸左右兩側(cè)文獻分布不對稱，表明該Meta分析存在潛在發(fā)表偏倚。

圖10 總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

2021年全球約有5.37億DM患者，預計至2045年，全球DM患者將增至7.83億[19]。DM是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要危險因素，可加速認知能力下降，與癡呆和認知功能障礙密切相關(guān)[20]。隨著全球范圍內(nèi)DM發(fā)病率上升，DE逐漸成為嚴重的社會問題。目前，臨床尚無特異性治療方案，中醫(yī)藥具有多靶點、多途徑作用特點，有望為DE的防治提供新策略。

中醫(yī)學并無DE之病名，中醫(yī)將其歸屬于消渴合并“健忘”“呆癥”等范疇。早在宋代《圣濟總錄》中記載：“消渴日久，健忘怔忡”。金元時期李東垣《蘭室秘藏》亦載有：“上下齒皆麻，舌根強硬，腫痛，四肢痿弱……喜怒健忘”等消渴患者腦病癥狀描述。現(xiàn)多認為DE發(fā)病是因消渴日久，傷陰耗氣，氣虛無力推動血行，血滯為瘀，瘀血內(nèi)阻，蒙蔽腦竅所致。孫大偉等[21]提出“瘀毒阻絡(luò)”為病機關(guān)鍵，治療上強調(diào)解毒化瘀、益氣通絡(luò)。補陽還五湯出自《醫(yī)林改錯》，是典型的益氣活血類方劑。方中重用黃芪為君藥，大補元氣，使氣旺而血自行；當歸尾為臣藥，和血活血，祛瘀而不傷正；赤芍、川芎、桃仁、紅花為佐藥，活血化瘀；地龍為佐使藥，通經(jīng)活絡(luò)，全方共奏補氣活血、化瘀通絡(luò)之功。

本研究結(jié)果顯示，補陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)療法治療DE可提高總有效率和日常生活能力評分，降低神經(jīng)功能缺損評分、血清炎癥因子水平和中醫(yī)證候積分，改善血液流變學指標，是治療DE氣虛血瘀證的有效方?，F(xiàn)代研究證實，補陽還五湯可下調(diào)NOX4的表達，減少ROS的產(chǎn)生及上調(diào)SIRT1/VEGF信號通路，誘導血管形成，改善腦缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)功能[22-23]。研究表明，黃芪注射液可降低空腹血糖，抑制乙酰膽堿酯酶活性，上調(diào)Bcl-2表達，下調(diào)Bax、Caspase-3表達，減少海馬區(qū)神經(jīng)細胞凋亡[24]。黃芪提取物黃芪多糖可抑制神經(jīng)炎癥，黃芪甲苷同樣具有神經(jīng)保護、抗DM等多方面的藥理活性[25]。當歸不僅具有抗氧化、抗凋亡、抑制神經(jīng)炎癥、促血管生成、改善血液循環(huán)等作用，而且能抑制AKT/GSK3β通路激活和減弱β分泌酶1的活性，減少大鼠海馬組織中磷酸化Tau蛋白和Aβ的沉積，減輕阿爾茨海默病的病理改變。此外，川芎提取物川芎揮發(fā)油可抑制膠質(zhì)細胞炎癥反應，減輕炎癥因子TNF-α、NO對神經(jīng)元的損傷。

然而，本研究也存在一定不足，所納入的14篇文獻，均來自國內(nèi)單中心臨床試驗報道，研究設(shè)計整體質(zhì)量欠佳。大部分研究均未說明具體隨機分組方法、分配隱藏方案、盲法等，故存在選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚等可能。中藥復方在藥物組成、劑量、劑型及療程方面的差異，導致各研究間存在難以避免的異質(zhì)性。納入的研究對藥物不良反應報道較少，無法進行安全性評價。故本研究結(jié)論有待今后多中心、大樣本、高質(zhì)量RCT進一步證實。