芪萸固本方聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病氣虛血瘀證臨床研究

王吉磊，宿 晶，劉世賓，司廷林

(山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250001)

特發(fā)性膜性腎病是成人腎病綜合征中最常見(jiàn)的疾病，大多數(shù)患者呈良性或緩慢，自發(fā)緩解率高，但是10%～30%的特發(fā)性膜性腎病患者可在10年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病(End-stage renal disease,ESRD)[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病，雖在一定程度上控制病情，但部分患者停藥后復(fù)發(fā)[2]。中醫(yī)根據(jù)特發(fā)性膜性腎病氣虛血瘀證的臨床表現(xiàn)將其歸屬于“尿濁”“水腫”范疇，認(rèn)為瘀血停滯貫穿本病演變過(guò)程，一方面是人體正氣虧虛，無(wú)以推動(dòng)血行，血滯為瘀；另一方面為瘀血形成后氣機(jī)不行，津液輸布代謝不利，使病情反復(fù)纏綿，久病必瘀，故主張以活血通絡(luò)，健脾益腎為治療原則[3]。本研究采用芪萸固本方聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病氣虛血瘀證，探討其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取100例特發(fā)性膜性腎病氣虛血瘀證患者隨機(jī)分為對(duì)照組(n=50)、治療組(n=50)。對(duì)照組：男27例，女23例；年齡18～65歲，平均(42.8±2.8)歲；組織學(xué)評(píng)分Churg 特發(fā)性膜性腎病氣虛血瘀證分期中Ⅰ期18例，Ⅱ期20例，Ⅲ期12例。治療組：男26例，女24例；年齡18～65歲，平均(43.3±2.5)歲；組織學(xué)評(píng)分Churg 特發(fā)性膜性腎病氣虛血瘀證分期中Ⅰ期17例，Ⅱ期22例，Ⅲ期11例。兩組性別、年齡、組織學(xué)評(píng)分Churg 特發(fā)性膜性腎病氣虛血瘀證分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。患者簽署知情同意書(shū)，本研究符合倫理相關(guān)規(guī)定。參照《腎臟病學(xué)》[4]制定的關(guān)于特發(fā)性膜性腎病的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]氣虛血瘀證的證候判定標(biāo)準(zhǔn)。氣虛證：少氣懶言，腰膝酸軟，食少納呆，倦怠無(wú)力，大便溏薄，外感頻繁，脘腹脹滿，脈沉細(xì)，舌淡有齒痕。血瘀證：肌膚甲錯(cuò)，面色晦暗，脈澀或細(xì)澀，舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)瘀斑。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：具備血瘀證1項(xiàng)和氣虛證2項(xiàng)；經(jīng)病理學(xué)檢查確診；入組前6個(gè)月未接受免疫抑制劑治療；血漿白蛋白<30 g/L或24 h尿蛋白定量≥3.5 g。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、感染及遺傳性疾病、藥物等所致膜性腎病者；伴有腎功能損害者，即血肌酐(Serum creatinine,Scr)>103 μmol/L；合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；妊娠期或哺乳期婦女；對(duì)本研究涉及藥物過(guò)敏者。

1.2 治療方法 兩組患者均遵醫(yī)囑，堅(jiān)持低鈉飲食，攝入優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)豐富的食物。

1.2.1 對(duì)照組：采用常規(guī)西藥治療，靜脈注射環(huán)磷酰胺(批號(hào)20180911)0.8～1.0 g，1次/月；口服醋酸潑尼松片(批號(hào)20180723)0.8～1.0 mg/(kg·d)，隨癥逐漸減少服用劑量。

1.2.2 治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用芪萸固本方治療。藥物組成：生黃芪30 g，茯苓、生山藥、白花蛇舌草、石韋各20 g，山萸肉、生地黃、人參、當(dāng)歸、桑寄生、半枝蓮、川芎各15 g，牡丹皮12 g，水蛭3 g，1劑/d，用水煎至200 ml，分早晚餐后30 min服用，兩組均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) 中醫(yī)證候積分：參照相關(guān)文獻(xiàn)[6]評(píng)估中醫(yī)證候評(píng)分，包括水腫、腰膝酸軟、倦怠無(wú)力、肢寒等，無(wú)癥狀(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)，總分27分，分?jǐn)?shù)越高代表癥狀越嚴(yán)重。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：分別于治療前及治療12周結(jié)束時(shí)采集，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)24 h尿蛋白定量。取4 ml空腹肘靜脈血標(biāo)本，采用低速離心機(jī)分離血清，提取上清液。采用溴甲酚綠法測(cè)定血清白蛋白，雙縮脲比色法測(cè)定血清總蛋白，苦味酸法測(cè)定Scr，酶偶聯(lián)速率法測(cè)定血尿素氮(Urea nitrogen，BUN)，試劑盒購(gòu)自浙江伊利康生物技術(shù)有限公司，所有步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，若出現(xiàn)乏力、惡心嘔吐、胃腸道不適、皮疹等癥狀，且與藥物相關(guān)，即可判定為藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考相關(guān)文獻(xiàn)[7]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：患者臨床癥狀及體征基本消失，尿蛋白水平恢復(fù)正常，中醫(yī)證候積分下降>90%。有效：患者臨床癥狀及體征有所改善，尿蛋白水平降低，中醫(yī)證候積分下降40%～90%。無(wú)效：患者臨床癥狀及體征、尿蛋白水平無(wú)明顯改善，且中醫(yī)證候積分下降<40%?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療組總有效率86.00%高于對(duì)照組68.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.57,P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見(jiàn)表2。治療8、12周后，兩組中醫(yī)證候積分均較治療前下降，且組間比較，治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。治療12周后，兩組血清總蛋白、血白蛋白較治療前均升高，且治療組血清總蛋白、血白蛋白均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療12周后，兩組24 h尿蛋白定量均較治療前降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。治療12周后，兩組BUN、Scr水平均較治療前降低，且治療組BUN、Scr水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較(mmol/L)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，對(duì)照組不良反應(yīng)率10.00%(5/50)，治療組不良反應(yīng)率8.00%(4/50)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.12,P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療特發(fā)性膜性腎病以減少蛋白尿排泄，提高腎小球?yàn)V過(guò)功能，糾正脂代謝紊亂，保護(hù)腎功能為主要治療目標(biāo)。醋酸潑尼松片可抑制機(jī)體釋放毒素和結(jié)締組織增生，促進(jìn)白蛋白分解，抑制患者病情進(jìn)展[8-9]。環(huán)磷酰胺是一種烷化劑，進(jìn)入人體后能與細(xì)胞DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制細(xì)胞增殖，非特異性殺傷抗原敏感性小淋巴細(xì)胞并抑制其轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，改善機(jī)體原位免疫復(fù)合物對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)功能的損傷作用[10-11]。中醫(yī)認(rèn)為特發(fā)性膜性腎病氣虛血瘀證屬“尿濁”“水腫”等范疇，其病機(jī)為脾腎氣虛，水谷精微運(yùn)化不足，谷氣下注，水濕內(nèi)停，引發(fā)水腫及蛋白尿等表現(xiàn)[12]。腎臟是先天之根本，主氣化；脾為后天之根本，主運(yùn)化；腎氣虧虛所致氣化失司，機(jī)體代謝失調(diào)；脾虛所致運(yùn)化無(wú)權(quán)，水液疏通不利，泛濫為水腫。脾腎虧虛互相作用，加重氣機(jī)及水濕的運(yùn)化障礙，引起血行不暢，最終導(dǎo)致血瘀[13]。

芪萸固本方中生黃芪益氣健脾，利水消腫，益衛(wèi)固表，斂汗固脫；川芎活血止痛，行氣開(kāi)郁；白花蛇舌草清熱利濕；人參補(bǔ)脾益氣，安神益智；桑寄生活血養(yǎng)血，濡養(yǎng)氣血；茯苓醒脾健胃，補(bǔ)中益氣；山萸肉、生地黃補(bǔ)益肝腎；牡丹皮涼血滋陰瀉火；桑寄生除濕祛風(fēng)；水蛭活血化瘀，通絡(luò)鎮(zhèn)痙；山藥健脾養(yǎng)胃，補(bǔ)腎澀精；當(dāng)歸活血行氣；半枝蓮性寒味酸，可涼血解毒，且可散瘀止痛；石韋涼血止血，利尿通淋；諸藥合用，共奏化瘀通絡(luò)，健脾益腎之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪具有改善機(jī)體微循環(huán)，增加腎臟血流量，擴(kuò)張血管等作用，同時(shí)可降低尿蛋白水平[14-15]。茯苓多糖能明顯降低2型糖尿病腎病大鼠Scr、24 h尿蛋白含量，增加血漿白蛋白，對(duì)大鼠的腎間質(zhì)纖維化具有防治作用[16]。川芎嗪可抑制腎小球系膜的細(xì)胞增殖，改善血管纖溶功能，保護(hù)腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞[17-18]。水蛭中主要含有水蛭素，其具有抗凝、抗栓、抗纖維化、抗炎等多種藥理作用，可提高腎臟血管灌注量，促進(jìn)腎功能恢復(fù)[19]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率高于對(duì)照組；治療組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，與張芬芳等[20]研究結(jié)果相似，提示芪萸固本方聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病氣虛血瘀證的療效較好，能有效改善水腫、腰膝酸軟等證候。本研究發(fā)現(xiàn)，芪萸固本方聯(lián)合環(huán)磷酰胺能提高血清總蛋白、血白蛋白水平，減輕蛋白尿；其作用機(jī)制可能是芪萸固本方擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，增加腎血流量，提高腎小球?yàn)V過(guò)率。與李冰等[21]研究比較，本研究不同之處在于加用芪萸固本方，而不僅限于環(huán)磷酰胺及激素治療，治療后血白蛋白水平更高，24 h尿蛋白量更低。在腎功能指標(biāo)方面，治療組BUN、Scr低于對(duì)照組，提示在芪萸固本方聯(lián)合環(huán)磷酰胺能改善腎功能。在用藥安全性方面，治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示芪萸固本方未增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，芪萸固本方聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病氣虛血瘀證療效較好，能有效改善水腫、腰膝酸軟等證候，顯著提高血清總蛋白、血白蛋白水平，減輕蛋白尿，改善腎功能，且安全性較好。本研究尚有不足之處，如研究時(shí)間較短、樣本量不夠大、研究方法不夠完善等，有待進(jìn)一步補(bǔ)充。