老年糖尿病患者β2微球蛋白的影響因素及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性

趙歡，楊偉，王潔妤，羅鴻宇，馬藝欣，佀思聰，諸國(guó)華

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京 100053)

糖尿病是常見(jiàn)慢性疾病，2015年至2017年中華學(xué)醫(yī)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)調(diào)查顯示我國(guó)≥18歲人群糖尿病患病率為11.2%，隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，中國(guó)老年人糖尿病患病率超過(guò)20%[1]。有研究表明糖尿病及糖尿病前期患者認(rèn)知功能下降發(fā)生率顯著升高[2-4]。β2微球蛋白(β2 microglubulin，β2M)是一種非糖基化多肽，其水平升高可能減少神經(jīng)形成，促進(jìn)老年相關(guān)的認(rèn)知障礙[5]?，F(xiàn)有研究多探究β2M與糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的相關(guān)性，而對(duì)于認(rèn)知功能方面研究較少。本研究旨在探討老年糖尿病患者β2M水平變化的影響因素及其臨床意義，為老年糖尿病患者提供早期靶器官損害監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年5月至2019年5月入住首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院內(nèi)分泌科及老年醫(yī)學(xué)科的300例老年2型糖尿病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)符合《2017年糖尿病防治指南》中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他類型糖尿??；(2)繼發(fā)性高血壓、甲狀腺功能異常；(3)感染性疾病、急性缺血性疾病、肝功能異常、腫瘤等；(4)無(wú)法配合。患者及家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 詳細(xì)記錄患者性別、年齡、學(xué)歷、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、吸煙飲酒史、糖尿病病程及有無(wú)高血壓、腦卒中、糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)、DN、下肢動(dòng)脈狹窄(artery stenosis of lower extremities,LEAS)等基本資料。得到體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、腰臀比(waist hip radio，WHR)。BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)，WHR=腰圍/臀圍。

按照β2M中位數(shù)將患者分為2組。低β2M組151例，其中男性77例，女性74例；年齡60～89(67.76±6.39)歲；糖尿病病程(12.64±7.68)年。高β2M組149例，男性69例，女性80例；年齡60～93(72.74±8.80)歲；糖尿病病程(15.33±9.19)年。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均在空腹8 h后清晨抽取外周血液，應(yīng)用Beckman Coulter全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行生化檢查：肌酐(creatine，Cr)、尿素(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、β2M、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)。血樣采集后1 h內(nèi)送檢。

1.2.3 認(rèn)識(shí)功能評(píng)估 經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)人員應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)評(píng)估患者認(rèn)知功能，包括視空間/執(zhí)行能力(visuospatial/executing skills,VS/ES)、命名(naming)、注意力(attention)、語(yǔ)言(language)、抽象能力(abstract)、回憶(recall)、定向力(orientation)7個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域，其中VS/ES 5分，命名3分，注意6分，語(yǔ)言3分，抽象2分，回憶5分，定向力6分，受教育年限≤12年總分加1，總分最高為30分。分別記錄學(xué)歷校正后MoCA分值及各認(rèn)知域分值，MoCA<26分認(rèn)為存在認(rèn)知功能障礙(cognitive impairment，CI)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床指標(biāo)比較

低β2M組年齡、糖尿病病程、TG、BUN、UA、Cr、IL-6、HCY水平低于高β2M組；VS/ES和MoCA得分高于高β2M組；DR、DN、LEAS、CI的發(fā)生率低于高β2M組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1，表2，表3)。

表1 2組患者臨床指標(biāo)比較

表2 2組患者糖尿病并發(fā)癥情況比較

表3 2組患者認(rèn)知功能情況比較

2.2 老年糖尿病患者β2M與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，β2M與年齡、糖尿病病程、IL-6、HCY、Cr、BUN及UA呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.200、0.160、0.215、0.233、0.703、0.566、0.305；P<0.01)。將年齡、糖尿病病程、IL-6、HCY、Cr、BUN與UA應(yīng)用逐步法納入多元線性回歸方程，結(jié)果顯示β2M與Cr、BUN、UA、IL-6呈正相關(guān)(P<0.05；表4)。

表4 β2M與臨床指標(biāo)的多元線性回歸分析

2.3 老年糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的影響因素

納入年齡、性別、糖尿病病程、FBG、HbA1c、血脂水平、HCY、β2M、IL-6、Cr、BUN、UA及有無(wú)高血壓、腦卒中、吸煙飲酒、DR、DN、DPN、LEAS病史等變量后，單因素logistic回歸分析顯示年齡、β2M、合并腦卒中病史、Cr、BUN是老年糖尿病患者合并認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。以β2M、年齡、腦卒中、Cr、BUN為自變量，是否合并認(rèn)知功能障礙為因變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、β2M與合并腦卒中為老年糖尿病患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05；表5)。

表5 老年糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的單因素及多因素logistic回歸分析

3 討 論

β2微球蛋白是由人類第15號(hào)染色體基因編碼與主要組織相容性復(fù)合物1類分子(the major histocompatibility complex 1，MHC-1)和人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相關(guān)聯(lián)的小分子蛋白[6]。正常情況下只有少于1%的β2M經(jīng)尿液排出，其余經(jīng)近端腎小管代謝分解或重吸收，有數(shù)據(jù)表明β2M是評(píng)估腎小球和腎小管的標(biāo)志物，較少受到性別影響[6]。β2M會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而增加，與許多炎癥介質(zhì)如IL-6相關(guān)，且與抗氧化應(yīng)激物呈負(fù)相關(guān)，β2M可能在老年人氧化應(yīng)激狀態(tài)中發(fā)揮作用，進(jìn)而影響年齡相關(guān)性疾病如心血管疾病、糖尿病等[7]。本研究結(jié)果顯示，在老年糖尿病患者中，β2M水平與年齡、糖尿病病程、肌酐、BUN、IL-6、UA、HCY呈正相關(guān)，與性別無(wú)關(guān)，與既往研究相似，其中β2M與Cr、BUN、IL-6呈線性正相關(guān)，可以反映腎功能受損情況。β2M較肌酐能更好地診斷早期糖尿病腎病[8，9]，也能更好地預(yù)測(cè)死亡率、透析、心血管事件和動(dòng)脈硬化癥狀[10]。

老年認(rèn)知功能下降與血腦屏障破壞、腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積、突觸功能障礙和神經(jīng)退行性病變相關(guān)[11，12]，而β2M可以調(diào)節(jié)大腦正常發(fā)育和突觸的可塑性[13]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一種營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的蛋白質(zhì)，可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存，增加突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生。突觸后致密蛋白95參與突觸連接的形成、維持突觸的可塑性，兩者對(duì)學(xué)習(xí)和記憶功能有重要影響，而β2M可能通過(guò)減少兩者濃度及增加白細(xì)胞介素-1β水平來(lái)影響認(rèn)知功能[14]。既往有研究表明β2M與老年輕度認(rèn)知功能障礙和缺血性卒中后認(rèn)知障礙相關(guān)[5，15]，但很少在老年糖尿病患者中進(jìn)一步研究。本研究得出，在老年糖尿病患者中，β2M是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究表示硫化氫作為一種新型氣體信號(hào)分子，可以促進(jìn)海馬長(zhǎng)期電位增強(qiáng)的形成，并改善β2M導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙[16]。目前臨床用于輔助診斷認(rèn)知障礙的檢查有腦脊液或血漿Tau蛋白、β-淀粉樣蛋白、磁共振成像等，這些檢查繁瑣且價(jià)格昂貴，而β2M容易獲取且價(jià)格低廉，不僅能作為重要指標(biāo)盡早篩選出老年糖尿病合并認(rèn)知障礙的患者，也可以作為未來(lái)可能的改善認(rèn)知功能的干預(yù)靶點(diǎn)。

綜上，β2M不僅能成為評(píng)估老年糖尿病患者腎臟損害和認(rèn)知障礙篩查的重要提示指標(biāo)，且可能成為干預(yù)靶點(diǎn)。對(duì)于β2M升高的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能、認(rèn)知功能，嚴(yán)格管控相關(guān)危險(xiǎn)因素，同時(shí)增加認(rèn)知訓(xùn)練、身體鍛煉、鼓勵(lì)社交等措施促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)或延緩認(rèn)知功能下降[17,18]，改善情緒[19,20]，提高生活質(zhì)量，減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。但本研究為回顧性橫斷面研究，不能很好地反映β2M升高患者最終糖尿病腎病或認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，可在將來(lái)進(jìn)行隨訪，進(jìn)一步行相關(guān)分析。