加味溫膽湯對糖尿病患者自主神經(jīng)功能紊亂的療效及心率變異性的影響*

韓偉華 劉宇翔 許承業(yè) 高麗意

糖尿病自主神經(jīng)功能紊亂又被稱為糖尿病自主神經(jīng)功紊亂，屬于糖尿病神經(jīng)病變的一種。早期糖尿病自主神經(jīng)功能紊亂往往只累及迷走神經(jīng)，而隨著病情進(jìn)一步發(fā)展引起多個系統(tǒng)臟器功能異常，出現(xiàn)體位性低血壓、靜息性心動過速、胃腸道系統(tǒng)功能異常、睡眠障礙、記憶力減退等臨床表現(xiàn)，最為嚴(yán)重的是自主神經(jīng)功能減退使患者對低血糖癥狀、心絞痛等感知能力下降，大大增加了心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，極大地影響和威脅患者的生活質(zhì)量和生命安全[1]。心率變異性（heart rate variability，HRV）是臨床評價(jià)心臟自主神經(jīng)功能的重要指標(biāo)，也可用于高危冠心病人群的早期識別，早期糖尿病自主神經(jīng)病變患者可見HRV 的降低[2]。王紅[3]研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者（type 2 diabetes mellitus，T2DM）低HRV 是心源性猝死發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。目前有關(guān)糖尿病自主神經(jīng)功能紊亂的發(fā)生機(jī)制尚不明確，也缺乏有效的治療方式，臨床多采取強(qiáng)化血糖控制、抗氧化、營養(yǎng)神經(jīng)及其他心血管危險(xiǎn)因素的積極控制等西醫(yī)治療方式，但治療效果有限。加味溫膽湯具有活血化瘀、降脂健脾消痰之功效，被廣泛應(yīng)用于糖尿病、冠心病、高血壓、腦卒中等患者的治療中[4]。加味溫膽湯應(yīng)用于中山市中醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科糖尿病患者的臨床治療已有10 余年的歷史，近期對糖尿病自主神經(jīng)功能紊亂患者給予加味溫膽湯治療，于治療前后對HRV 進(jìn)行監(jiān)測，取得了令人滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機(jī)、單盲、對照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，選取2020 年1 月-2021 年8 月在中山市中醫(yī)院接受治療的84 例糖尿病自主神經(jīng)功能紊亂患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合1999 年WHO 制訂的2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）自主神經(jīng)功能紊亂符合以下檢查2 項(xiàng)或以上即可診斷：Valsalva 動作時最長R-R 間期比率≤1.1；休息15 min 后的靜息心率≥100 次/min；深呼吸時每分鐘心率差10 次或以下；體位性血壓：患者從臥位起立時，收縮壓下降>30 mmHg 和/或舒張壓下降>20 mmHg；握拳試驗(yàn)≤10 mmHg；站立后第30 次和第15 次心搏R-R 間期比值<1.01。（3）心率變異性降低。（4）入組前未服用阿托品、β 受體阻滯劑、洋地黃類等藥物。（5）入組前3 個月無糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在房顫、房撲及其他嚴(yán)重心律失常。（2）起搏器依賴。（3）合并心、腦、腎等重要器官衰竭。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組42 例和治療組42 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者及家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均按照文獻(xiàn)[5]給予規(guī)范的西藥治療，接受糖尿病健康教育，控制飲食，適當(dāng)運(yùn)動，單用或聯(lián)合使用注射胰島素、口服降糖藥物（雙胍類藥物、磺脲類藥物、格列奈類藥物、噻唑烷二酮類藥物、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4 抑制劑、SGLT2 抑制劑）等降糖治療，劑量視病情決定，治療7 d。治療組在上述治療基礎(chǔ)上服用加味溫膽湯。配方：法半夏10 g、竹茹10 g、枳實(shí)10 g、茯苓20 g、橘紅5 g、丹參20 g、桃仁10 g、浙貝20 g、膽星10 g、五爪龍30 g，視病情酌情加減。文火水煎共計(jì)1 h，取汁200 mL，1 劑/次，1 次/d，服用7 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)癥狀。觀察兩組治療前后自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)癥狀例數(shù)，包括多汗、體位性低血壓、胃腸功能紊亂、睡眠障礙、記憶力減退。（2）HRV 測定。應(yīng)用動態(tài)心電圖記錄儀于治療前后分別對兩組進(jìn)行1 次24 h 動態(tài)心電圖檢查，按照文獻(xiàn)[6]《心率變異性的檢測及臨床意義（1998 年）》中規(guī)定的統(tǒng)一方法進(jìn)行檢測，應(yīng)用HRV 分析軟件分析HRV 主要指標(biāo)，包括全部竇性心搏間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、每5 分鐘竇性心搏間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、全程相鄰竇性心搏間期差的平方根（rMSSD）、相鄰的R-R 間期之差大于50 ms 的心搏數(shù)占總心搏數(shù)的百分比（PNN50）。（3）不良反應(yīng)。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男21 例，女21 例；年齡32～79 歲，平均（62.12±11.14）歲；糖尿病病程1.5～35 年，平均（8.41±1.86）年；體重指數(shù)（BMI）18.82～31.25 kg/m2，平均（24.57±2.39）kg/m2。治療組，男24 例，女18 例；年齡30～79 歲，平均（59.81±10.34）歲；糖尿病病程1.3～40 年，平均（9.06±2.14）年；BMI 17.30～36.10 kg/m2，平均（24.77±4.75）kg/m2。兩組性別構(gòu)成、年齡、糖尿病病程、BMI 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后自主神經(jīng)病變相關(guān)癥狀情況比較 兩組治療前自主神經(jīng)病變相關(guān)癥狀情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組治療后多汗、體位性低血壓、胃腸功能紊亂、睡眠障礙和記憶力減退比例均低于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后自主神經(jīng)病變相關(guān)癥狀情況比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后HRV 主要指標(biāo)比較 治療前，兩組HRV 主要指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50 較治療前均升高，且治療組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后HRV主要指標(biāo)比較（）

表2 兩組治療前后HRV主要指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組安全性比較 兩組治療期間均未發(fā)生影響治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中對照組中惡心2 例，腹瀉1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%（3/42）；治療組中惡心2 例，腹瀉1 例，嘔吐1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%（4/42）。經(jīng)Fisher 精確檢驗(yàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

糖尿病自主神經(jīng)功能紊亂的病理生理機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，目前主要認(rèn)為與神經(jīng)營養(yǎng)因子減少、局部微血管損傷、胰島素抵抗、胃腸道激素異常分泌、糖代謝紊亂狀態(tài)下的糖基化終產(chǎn)物沉積等多種因素相關(guān)，這些因素相互影響，最終引發(fā)糖尿病患者的自主神經(jīng)功能病變[7-8]。此類患者的臨床表現(xiàn)可涉及機(jī)體多個系統(tǒng)，病情發(fā)展到后期容易誘發(fā)心律失常并導(dǎo)致猝死，因此早期診斷及時采取有效的治療措施對改善延緩自主神經(jīng)功能病變、預(yù)后有重要作用[9-10]。

HRV 是臨床判斷自主神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)是否協(xié)調(diào)平衡活動的一項(xiàng)無創(chuàng)性檢查，也是判斷糖尿病患者是否合并自主神經(jīng)功能病變的一種準(zhǔn)確且敏感的方式[11]。研究表明，HRV 頻域和時域指標(biāo)能定量區(qū)分交感神經(jīng)張力和迷走神經(jīng)張力，時域指標(biāo)SDNN、SDANN、SDNN、rMSDD、PNN50 最為常用，其中SDANN、SDNN、SDNN 反映交感神經(jīng)張力，其水平降低提示交感神經(jīng)張力升高，PNN50 和rMSDD 反映迷走神經(jīng)張力，其值降低提示迷走神經(jīng)張力降低，頻域指標(biāo)LF 和HF 分別反映交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力，兩者比值則反映自主神經(jīng)功能平衡狀態(tài)。研究證實(shí)，糖尿病患者的HRV 時域和頻域各指標(biāo)相比健康人群都有明顯減少，即糖尿病患者自主神經(jīng)功能降低，其交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)均不同程度受到損傷[12-14]。

中醫(yī)將糖尿病自主神經(jīng)功能紊亂歸為“消渴”“胸痹”“心悸”等范疇，其病機(jī)為消渴病久治不愈導(dǎo)致患者氣陰虧虛，血行瘀滯，氣血運(yùn)行不暢，瘀血阻絡(luò)，同時伴有陰虛燥熱、熱毒內(nèi)盛、脈絡(luò)痹阻，為濕熱困脾之癥，治療應(yīng)以活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、清熱通脈為原則[15]。本研究對治療組患者在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上了聯(lián)合應(yīng)用加味溫膽湯進(jìn)行治療。加味溫膽湯中包含法半夏、竹茹、枳實(shí)、茯苓、橘紅、丹參、桃仁、浙貝、膽星、五爪龍等藥物，其中法半夏燥濕化痰；枳實(shí)消痰理氣；竹茹清熱滌痰；橘紅消痰利氣，燥濕散寒；丹參、桃仁活血養(yǎng)血，散瘀止痛[16]；浙貝清熱化痰，散結(jié)解毒；膽星清火化痰，熄風(fēng)定驚；五爪龍清熱解毒，利水通淋。諸藥合用，共奏清熱解毒，化痰理氣，活血通絡(luò)之功效[17]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，加味溫膽湯具有降低血脂的作用，其能通過提高肝臟脂蛋白酯酶和總脂解酶的活性來降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平；其能通過增加血小板和紅細(xì)胞表面電荷來抑制兩者聚集及抑制血小板凝聚來改善血液高凝狀態(tài)；其還具有促進(jìn)心肌消除自由基、增強(qiáng)心肌細(xì)胞抗氧化及調(diào)節(jié)免疫功能等作用[18-19]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血脂和血液高凝狀態(tài)是導(dǎo)致冠狀動脈管腔狹窄及供血不足的重要原因，因此應(yīng)用消痰降脂、活血化瘀類中藥方劑對患者的臨床治療有非常重要的作用[20]。本研究對治療組患者在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用加味溫膽湯進(jìn)行治療，并對患者進(jìn)行HRV 監(jiān)測，觀察其相關(guān)指標(biāo)變化情況，結(jié)果顯示，治療組治療后多汗、體位性低血壓、胃腸功能紊亂、睡眠障礙和記憶力減退例數(shù)均少于對照組（P<0.05）。提示加味溫膽湯能有效改善糖尿病自主神經(jīng)功能紊亂患者自主神經(jīng)功能病變程度。治療后，兩組SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50 較治療前均升高，且治療組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示加味溫膽湯能明顯改善糖尿病自主神經(jīng)功能紊亂患者的HRV 指標(biāo)。兩組治療期間均未發(fā)生影響治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示加味溫膽湯治療無明顯副作用，安全性較高。

綜上所述，加味溫膽湯治療糖尿病自主神經(jīng)功能紊亂效果顯著，其能明顯緩解患者自主神經(jīng)癥狀，改善心率變異性指標(biāo)，且無明顯不良反應(yīng)。