索拉非尼聯(lián)合TACE對(duì)肝癌患者的免疫功能及甲胎蛋白水平的影響

魏曉岑

肝癌為消化系統(tǒng)常見(jiàn)腫瘤，其發(fā)病原因復(fù)雜，多與遺傳因素、病毒感染等有關(guān)。肝癌發(fā)病初期并無(wú)特異性表現(xiàn)，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)根治[1-2]。肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）為中晚期肝癌患者的主要治療手段，雖療效顯著，但不良反應(yīng)高發(fā)，降低患者的免疫功能，不利于預(yù)后[3]。因此，在給予肝癌患者TACE 治療的同時(shí)聯(lián)合其他抗腫瘤藥物有利于整體治療效果的提高。索拉非尼為臨床常用的靶向抗腫瘤藥物。本研究對(duì)索拉非尼聯(lián)合TACE 在肝癌患者中的治療效果予以分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年1 月-2021 年1 月萊西市人民醫(yī)院收治的80 例肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）存在手術(shù)適應(yīng)證；（3）可測(cè)量病灶≥1 個(gè)；（4）預(yù)計(jì)生存期>3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有肝臟癌栓、肝外轉(zhuǎn)移、肝性腦??；（2）伴有凝血功能及免疫功能障礙；（3）腫瘤已侵犯膽囊、門靜脈等；（4）伴有重要臟器功能異常；（5）伴有其他惡性腫瘤；（6）伴有精神意識(shí)嚴(yán)重障礙；（7）臨床資料不全。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組（n=40）及對(duì)照組（n=40）。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組行單一TACE 治療。消毒鋪巾后，使用利多卡因?qū)颊哌M(jìn)行局部麻醉。麻醉效果滿意后，經(jīng)皮右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，將導(dǎo)管鞘置入，隨后將TACE 導(dǎo)管經(jīng)導(dǎo)管鞘插入肝動(dòng)脈，行肝動(dòng)脈造影，將病灶供血血管予以明確。隨后注入0.25 g 氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：天津金耀藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959，規(guī)格：10 mL︰0.25 g）、40 mg 注射用鹽酸表阿霉素[ 生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格：10 mg）及7～20 mL 碘化油注射液（生產(chǎn)廠家：煙臺(tái)魯銀藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37022398，規(guī)格：10 mL）三者混合而成的乳劑，做栓塞處理。若栓塞不理想，則使用直徑為300～500 μm 的空白微球栓塞。術(shù)中予10 mg地塞米松磷酸鈉注射液（生產(chǎn)廠家：遂成藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41021255，規(guī)格：1 mL︰5 mg）、5 mg 鹽酸托烷司瓊注射液[生產(chǎn)廠家：山西振東制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052476，規(guī)格：5 mL︰5.64 mg（相當(dāng)于托烷司瓊5 mg）]推注，術(shù)畢后將導(dǎo)管拔出，穿刺點(diǎn)處常規(guī)加壓包扎。觀察組行索拉非尼聯(lián)合TACE治療。TACE 方法與對(duì)照組相同。口服甲苯磺酸索拉非尼片（生產(chǎn)廠家：Bayer AG，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160201，規(guī)格：0.2 g），0.4 g/次，2 次/d。于TACE 術(shù)后3～5 d 開(kāi)始服用。服藥后，患者若出現(xiàn)毒副反應(yīng)，則減少藥物劑量至0.2 g/次，2 次/d。連續(xù)用藥12 周。隨訪時(shí)間為治療后12 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近、遠(yuǎn)期療效 近期療效：于治療12 周后，應(yīng)用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）對(duì)兩組的近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。療效級(jí)別為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。遠(yuǎn)期療效：為期12 個(gè)月的隨訪結(jié)束后，總結(jié)計(jì)算兩組的6、12 個(gè)月生存率。

1.3.2 免疫功能指標(biāo) 于治療前及治療12 周后采集空腹靜脈血3 mL，離心處理后取上清液，使用流式細(xì)胞儀檢檢測(cè)T 淋巴細(xì)胞亞群（熒光標(biāo)記單克隆抗體購(gòu)自Beckman-Coulter 公司），檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+，CD4+/CD8+水平。

1.3.3 甲胎蛋白（AFP）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF） 于治療前及治療12 周后采集空腹靜脈血3 mL，使用ELISA 測(cè)定VEGF 水平。使用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定AFP 水平，試劑盒及儀器均購(gòu)自美國(guó)羅氏公司。

1.3.4 肝功能指標(biāo) 于治療前及治療12 周后采集空腹靜脈血3 mL，離心處理后取上清液，使用深圳邁瑞B(yǎng)S-260 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組近期療效比較 觀察組ORR 及DCR 均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組近期療效比較[例（%）]

2.3 兩組遠(yuǎn)期療效比較 兩組6 個(gè)月生存均為40 例，生存率均為100%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)照組12 個(gè)月生存30 例，生存率為75.0%，觀察組12 個(gè)月生存37 例，生存率為92.5%。觀察組12 個(gè)月生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.501，P=0.034）。

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，CD8+均低于治療前，觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P<0.05。

2.5 兩組AFP 及VEGF 水平比較 治療前，兩組AFP 及VEGF 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組AFP 及VEGF 水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組AFP及VEGF水平比較[μg/L，（）]

表4 兩組AFP及VEGF水平比較[μg/L，（）]

*與治療前比較，P<0.05。

2.6 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組的ALT、ALB、TBIL 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組ALT 及TBIL 均高于治療前，ALB 低于治療前，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

表5 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P<0.05。

3 討論

TACE 在肝癌治療中具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)、療效優(yōu)異等優(yōu)勢(shì)，可抑制腫瘤生長(zhǎng)，但單獨(dú)使用效果不佳，且患者接受TACE 后復(fù)發(fā)率較高[4-5]。因此，臨床應(yīng)用TACE 治療肝癌需與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用[6-7]。索拉非尼為一種分子靶向藥物，在腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)通路中具有顯著作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制以促進(jìn)其凋零，臨床效果優(yōu)異[8-10]。

免疫細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答發(fā)揮作用的重要載體。T 細(xì)胞亞群是重要的免疫細(xì)胞群，由該細(xì)胞群介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可殺傷腫瘤細(xì)胞、控制腫瘤生長(zhǎng)[11-12]。CD3+代表著細(xì)胞免疫的總體水平，可細(xì)分為CD4+和CD8+，CD4+/CD8+降低是免疫抑制的重要標(biāo)志[13-14]。本研究結(jié)果顯示，接受TACE 聯(lián)合索拉非尼治療的肝癌患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前升高，CD8+較治療前降低，且優(yōu)于接受單一TACE 治療的患者，提示索拉菲尼可改善肝癌患者的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)患者的免疫功能。

AFP 為典型的肝癌腫瘤標(biāo)志物，在原發(fā)性肝癌患者體內(nèi)表達(dá)量較高，但經(jīng)治療后可見(jiàn)顯著下降，其水平直觀反映治療效果[15-16]。肝癌是一種血管豐富的實(shí)體瘤，其發(fā)展與血管形成之間存在正相關(guān)關(guān)系[17]。多種組分共同促進(jìn)血管生成，VEGF 則為其中之一。VEGF 為一種血管生成誘導(dǎo)因子，誘導(dǎo)力較強(qiáng)[18]。本研究結(jié)果顯示，接受TACE 聯(lián)合索拉非尼治療的肝癌患者的AFP 及VEGF 水平均較治療前降低，且優(yōu)于接受單一TACE 治療的患者，提示索拉非尼可顯著抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展，阻礙腫瘤血管的生成。

TBIL、ALT 可對(duì)人體肝功能進(jìn)行直觀反映，當(dāng)肝功能受損時(shí)，機(jī)體內(nèi)的TBIL、ALT 表達(dá)量會(huì)顯著增加，同時(shí)導(dǎo)致ALB 下降[19-20]。本研究結(jié)果顯示，接受TACE 聯(lián)合索拉非尼治療的肝癌患者的ALT 及TBIL 水平較治療前升高，但低于單一TACE 治療組；ALB 較治療前降低，但高于單一TACE 治療組。提示索拉非尼可在TACE 治療后緩解患者肝功能損傷，加速患者營(yíng)養(yǎng)恢復(fù)。

綜上所述，索拉非尼聯(lián)合TACE 可增強(qiáng)肝癌患者免疫功能，降低AFP 及VEGF 水平，減緩肝功能損傷，提高遠(yuǎn)期生存率，效果優(yōu)異。