丙戊酸鈉聯(lián)合瑞芬太尼對(duì)重型顱腦損傷患者神經(jīng)保護(hù)作用及癲癇發(fā)生率的影響*

張俊勇 阮軍平

重癥顱腦損傷病情急重且多變，病情進(jìn)展迅速可引起昏迷、癲癇、腦疝等并發(fā)癥，危及患者生命[1]。近年來隨著醫(yī)療水平的提升，重癥顱腦損傷的救治成功率已明顯升高，但病死率仍居高不下，高達(dá)35%～40%[2]，該病的救治仍是臨床工作的重點(diǎn)難點(diǎn)。臨床實(shí)踐表明，神經(jīng)功能受損是多數(shù)重癥顱腦損傷患者常見的并發(fā)癥，可引起創(chuàng)傷性癲癇。相關(guān)調(diào)查顯示，15%顱腦損傷患者會(huì)出現(xiàn)創(chuàng)傷性癲癇，多數(shù)為重癥患者[3]。瑞芬太尼為阿片受體激動(dòng)劑，目前被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)外科、心血管外科、婦產(chǎn)科等?？剖中g(shù)的麻醉，有防治癲癇的作用[4]。丙戊酸鈉是近年來臨床研究用于防治癲癇的藥物，且具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用，毒副作用少[5]。為了進(jìn)一步促進(jìn)重癥顱腦損傷患者神經(jīng)功能恢復(fù)，降低癲癇發(fā)生率，本研究將丙戊酸鈉與瑞芬太尼聯(lián)合應(yīng)用于重癥顱腦損傷的圍手術(shù)期，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年9 月-2021 年9 月新余市人民醫(yī)院收治的80 例重型顱腦損傷患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合文獻(xiàn)[6]《現(xiàn)代顱腦損傷學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)影像學(xué)確診；③入院格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow coma scale，GCS）3～8 分；④受傷至入院就診時(shí)間≤12 h；⑤年齡18～65 歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并顱腦原發(fā)性疾?。虎谀系K；③伴有嚴(yán)重脊柱、腹部、胸部損傷；④合并惡性腫瘤；⑤伴有精神疾病；⑥有癲癇家族史。根據(jù)入院順序?qū)⑵浞譃閷?duì)照組和觀察組，每組40 例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均進(jìn)行開顱手術(shù)治療，予以抗感染、營養(yǎng)神經(jīng)藥物、止血、降顱壓、脫水及對(duì)癥治療。對(duì)照組將瑞芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格：1 mg/瓶）3 mg 與0.9%氯化鈉溶液50 mL 混合，持續(xù)靜脈泵入，3 mL/h。根據(jù)患者鎮(zhèn)靜狀態(tài)調(diào)整泵入速度，意識(shí)不清者可留置胃管或鼻飼，癥狀緩解者，在2 周后逐漸減少劑量至停藥。在此基礎(chǔ)上觀察組加用丙戊酸鈉（生產(chǎn)廠家：沈陽新馬藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20153108，規(guī)格：0.4 g/支），靜脈泵入，2 mg/（kg·h），連續(xù)治療3 d 后改為口服丙戊酸鈉緩釋片（I）[生產(chǎn)廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20010595，規(guī)格：500 mg*30 片]，200 mg/次，3 次/d，癥狀緩解者，在2 周后逐漸減少劑量至停藥。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后神經(jīng)功能缺損程度。美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS），總分0～42 分，共11 個(gè)項(xiàng)目，分值越高神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重[7]。（2）比較兩組治療前后日常生活活動(dòng)能力。采用Barthel 指數(shù)評(píng)定量表，總分0～100 分，共10 個(gè)項(xiàng)目，分值越高日常生活活動(dòng)能力越好[8]。（3）比較兩組治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）、腦組織神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）濃度。分別于治療前后采集兩組空腹靜脈血4 mL，以3 000 r/min 的速度離心10 min，取上清液保存于冷凍柜。測(cè)定方法為酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA），試劑盒購自上海遠(yuǎn)慕生物科技有限責(zé)任公司。（4）比較兩組治療后3 個(gè)月內(nèi)癲癇發(fā)生情況。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參考2017 年國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作和癲癇新分類標(biāo)準(zhǔn)[9]。（5）比較兩組預(yù)后。出院后兩組患者隨訪3 個(gè)月，評(píng)估預(yù)后。格拉斯哥預(yù)后評(píng)分量表（Glasgow outcome scale，GOS），死亡計(jì)為1 分，植物生存狀態(tài)計(jì)為2 分，重殘計(jì)為3 分，中殘計(jì)為4 分，恢復(fù)良好計(jì)為5 分，預(yù)后良好=恢復(fù)良好+中殘[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組，年齡22～65 歲，平均（41.27±8.52）歲；男22 例，女18 例；受傷至入院就診時(shí)間1～10 h，平均（4.86±2.28）h；致傷原因：打擊傷6 例，墜落傷8 例，車禍傷20 例，其他6 例；入院GCS 評(píng)分為（4.86±1.27）分。觀察組，年齡23～65 歲，平均（41.54±8.46）歲；男24 例，女16 例；受傷至入院就診時(shí)間1～12 h，平均（4.94±2.32）h；致傷原因：打擊傷5 例，墜落傷10 例，車禍傷22 例，其他3 例；入院GCS 評(píng)分為（4.92±1.33）分。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)比較 治療前，兩組NIHSS 評(píng)分、Barthel 指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組NIHSS 評(píng)分均低于治療前，Barthel 指數(shù)均高于治療前，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較[分，（）]

表1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較[分，（）]

*與治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組治療前后血清NSE、NGF 濃度比較 治療前，兩組血清NSE、NGF 濃度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血清NSE、NGF濃度均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清NSE、NGF濃度比較[μg/L，（）]

表2 兩組治療前后血清NSE、NGF濃度比較[μg/L，（）]

*與治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組治療后3 個(gè)月內(nèi)癲癇發(fā)生率比較 治療后3 個(gè)月內(nèi)，觀察組5 例（12.50%）發(fā)生癲癇，其中3 例發(fā)生于術(shù)后7 d 內(nèi)；對(duì)照組7 例（17.5%）發(fā)生癲癇，其中5 例發(fā)生于術(shù)后7 d 內(nèi)。兩組癲癇發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.39，P=0.53）。

2.5 兩組預(yù)后情況比較 觀察組預(yù)后良好率為75.00%，明顯高于對(duì)照組的42.50%（χ2=7.53，P=0.01），見表3。

表3 兩組預(yù)后情況比較[例（%）]

3 討論

近年來越來越多意外傷害和交通事故發(fā)生，顱腦損傷的發(fā)生率也隨之增加。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，顱腦損傷患者的存活率已超過90%，死亡率明顯下降，但致殘率卻顯著升高[11]。尤其是重癥顱腦損傷患者，存在失語、認(rèn)知功能障礙、下肢癱瘓等后遺癥，波及患者的生命安全。臨床治療顱腦損傷的主要手段為顱腦外科手術(shù)，能迅速降低患者顱內(nèi)高壓，清除腦血腫，調(diào)節(jié)腦氧代謝，避免顱內(nèi)組織二次損傷，明顯提高生存率[12]。但臨床實(shí)踐指出，神經(jīng)功能缺損往往出現(xiàn)在顱腦損傷術(shù)后，尤其是重癥顱腦損傷，治療時(shí)需重視神經(jīng)功能保護(hù)[13]。此外顱腦損傷后容易發(fā)生外傷性癲癇，導(dǎo)致腦組織的病理損傷惡化，神經(jīng)生化改變加重。外傷性癲癇發(fā)作可分為急性癲癇發(fā)作、早期癲癇發(fā)作和晚期癲癇發(fā)作，分別發(fā)生于傷后24 h 內(nèi)、傷后24 h 至1 周內(nèi)、受傷1 周后。其發(fā)病機(jī)制尚未有明確定論，普遍認(rèn)為有如下原因：（1）腦損傷后氧代謝和血糖水平變化異常誘發(fā)癲癇；（2）機(jī)體興奮性氨基酸濃度會(huì)在顱腦損傷后升高，導(dǎo)致大腦神經(jīng)元異常放電及傳播而發(fā)為癲癇；（3）腦組織損傷后機(jī)體修復(fù)過程中產(chǎn)生大量瘢痕組織及膠質(zhì)，膠質(zhì)及瘢痕組織可作為異常放電灶，誘發(fā)癲癇；（4）神經(jīng)細(xì)胞損傷修復(fù)時(shí)可發(fā)生突觸的重塑，由于突觸的可塑性較強(qiáng)，在突觸重建過程中大腦海馬結(jié)構(gòu)的興奮性增強(qiáng)，導(dǎo)致異常放電灶的形成，誘發(fā)癲癇。相關(guān)研究表明，在顱腦損傷越嚴(yán)重的患者中，其癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，且癲癇發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重程度越重，相較于輕中度顱腦損傷患者，重度患者更易發(fā)生癲癇[14]。

瑞芬太尼是常用麻醉藥物，在婦科、神經(jīng)外科、骨科等多科室多疾病的手術(shù)治療中具有重要作用，其屬于一種阿片類受體藥物，能抑制交感-腎上腺質(zhì)系統(tǒng)，對(duì)應(yīng)激所致的生命體征波動(dòng)發(fā)揮穩(wěn)定作用。此外瑞芬太尼鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，能快速代謝，持續(xù)輸注而不會(huì)蓄積于機(jī)體內(nèi)[15]。丙戊酸鈉具有較低的相對(duì)分子量，進(jìn)入人體后可通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡及神經(jīng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)發(fā)揮治療作用，可保護(hù)血腦屏障的完整性，在精神?。ㄈ珉p向情感障礙）、神經(jīng)?。ㄈ绨d癇）等疾病治療中具有重要作用，此外丙戊酸鈉還能保護(hù)神經(jīng)及營養(yǎng)神經(jīng)，促進(jìn)機(jī)體神經(jīng)功能的恢復(fù)，達(dá)到治療重癥顱腦損傷的目的。相關(guān)研究顯示，丙戊酸鈉能對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷小鼠產(chǎn)生積極治療作用，降低腦損傷面積并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，該研究中指出丙戊酸鈉能提高與神經(jīng)元發(fā)育相關(guān)基因的活性，實(shí)現(xiàn)改善小鼠認(rèn)知功能的作用[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉與苯妥英鈉均可改善重癥顱腦損傷患者的認(rèn)知功能，但丙戊酸鈉改善效果更好[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組NIHSS 評(píng)分均低于治療前，Barthel 指數(shù)均高于治療前，且觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明丙戊酸鈉與瑞芬太尼聯(lián)用能有效改善重癥顱腦損傷患者神經(jīng)功能及日常生活能力。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，觀察組癲癇發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組預(yù)后良好率高于對(duì)照組（P>0.05）。說明兩藥聯(lián)用并不增加癲癇發(fā)生率，可改善預(yù)后。

NSE 在人體神經(jīng)細(xì)胞中具有較高的含量，在人大腦皮層中NSE 占40%～65%，當(dāng)患者神經(jīng)元大量損傷時(shí)，NSE 可迅速釋放進(jìn)入細(xì)胞間隙，通過血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致外周血中NSE 表達(dá)水平升高[18-19]。NGF 在大腦腦干、皮質(zhì)、海馬的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，具有促進(jìn)神經(jīng)纖維再生和再發(fā)育的作用，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)顱腦損傷后，血清NGF 濃度上調(diào)，損害神經(jīng)系統(tǒng)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組血清NSE、NGF 濃度均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示丙戊酸鈉與瑞芬太尼具有營養(yǎng)神經(jīng)作用，能調(diào)節(jié)血清NSE、NGF 濃度。

綜上，丙戊酸鈉與瑞芬太尼聯(lián)用能有效改善重癥顱腦損傷患者神經(jīng)功能及日常生活能力，不增加癲癇發(fā)生率，改善預(yù)后，調(diào)節(jié)血清NSE、NGF 濃度。