加味四妙湯配合重組人干擾素α-2b凝膠在高危型HPV感染患者陰道免疫微環(huán)境調(diào)控中的應用價值*

王麗君 姚亮 鄧旭情 龍生根 方芳 舒寬勇 肖仲清

人乳頭瘤狀病毒（HPV）屬于一種雙鏈環(huán)狀DNA 病毒，多粘附在患者子宮頸黏膜上皮處，與子宮頸癌及子宮頸癌前病變有密切關系，高危型HPV持續(xù)感染是誘發(fā)子宮頸癌的必要條件，因此，及時清除HPV 感染，可有效預防患者子宮頸癌前病變，從而減少子宮頸癌的發(fā)生[1-2]。目前西醫(yī)治療常以抗病毒藥物進行干預，而干擾素α-2b 是治療高危型HPV 感染的常用藥物，可有效抑制HPV 病毒復制及子宮頸癌細胞生長，誘導機體釋放內(nèi)源性干擾素，促使巨噬細胞與淋巴細胞的免疫活性增強，從而達到調(diào)節(jié)免疫功能、抑制病毒的目的，但單獨的西醫(yī)治療，并不能根除HPV 感染，停藥后的復發(fā)率較高，效果并不理想[3-4]。高危型HPV 感染在中醫(yī)學中屬于“帶下病”“瘙疣”等范疇，采取四妙湯治療，可在清熱解毒的同時達到益氣固表的目的，繼而改善患者病情[5-6]。鑒于此，本研究以江西省婦幼保健院收治的80 例患者為研究對象，采取加味四妙湯聯(lián)合重組人干擾素α-2b 凝膠治療，總結分析該方法對患者陰道免疫微循環(huán)的調(diào)控作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年10 月-2021 年10 月江西省婦幼保健院收治的80 例高危型HPV 感染患者。納入標準：（1）經(jīng)子宮頸病原學檢查，存在高危型HPV 感染。（2）經(jīng)組織病理學檢查為CINⅠ、Ⅱ級，子宮頸上皮內(nèi)腫瘤Ⅰ級，上皮下1/3 層細胞核增大，核質(zhì)輕微增加，核分裂少為CINⅠ級。子宮頸上皮內(nèi)腫瘤Ⅱ級，核質(zhì)量增加，核染色深，核分裂及細胞數(shù)量增多為CINⅡ級。（3）患者均有性生活史，月經(jīng)周期規(guī)律，依從性良好。（4）入組前3 個月未接受相應的抗病毒治療。排除標準：（1）處于妊娠期或哺乳期女性。（2）伴其他生殖系統(tǒng)感染。（3）免疫低下、精神狀態(tài)較差。（4）伴心、肝、腎等多臟器疾病。按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組40 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者對研究知情并簽署同意書。

1.2 方法 對照組采用重組人干擾素α-2b 凝膠[生產(chǎn)廠家：兆科藥業(yè)（合肥）有限公司，批準文號：國藥準字S20010054，規(guī)格：5 g/支]治療，在月經(jīng)干凈第3 天將干擾素α-2b 凝膠置入陰道內(nèi)，1 g/次，于晚上用藥，隔日1 次，月經(jīng)期間停藥，10 次為1 個療程，連續(xù)治療3 個療程。觀察組在對照組基礎上加味四妙湯治療，處方為黃芪、薏苡仁各30 g，金銀花、白花蛇舌草、蒼術各20 g，當歸、黃柏各15 g，半邊蓮、五靈脂各10 g，甘草5 g。加水煎煮至400 mL，200 mL/次，2 次/d。月經(jīng)干凈后第3 天服用，經(jīng)期停用，2 周為1 個療程，連續(xù)治療3 個療程。兩組患者均禁止性生活，每日清潔陰道，每晚更換內(nèi)褲。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，對患者接觸性出血、帶下異常、腰骶酸痛、外陰瘙癢進行評價，按無到嚴重分別計0～3 分，評分越高，中醫(yī)癥狀越嚴重[5]。（2）比較兩組療效?；颊吲R床癥狀消失，中醫(yī)癥狀評分降低幅度>90%，HPV 轉(zhuǎn)陰為治愈；中醫(yī)癥狀評分降低幅度≥60%且≤90%，HPV 轉(zhuǎn)陰為顯效；中醫(yī)癥狀評分降低幅度≥30%且<60%，HPV 轉(zhuǎn)陰為有效；中醫(yī)癥狀評分降低幅度<30%，HPV 陽性為無效[7]。治愈+顯效+有效=總有效。（3）比較兩組HPV 轉(zhuǎn)陰率。以HC-Ⅱ檢測，當HPV-DNA≥1.0 pg/mL 時即為陽性，確定患者HPV 陽性轉(zhuǎn)陰情況。（4）比較兩組治療前后陰道免疫微環(huán)境。用5 mL 生理鹽水清洗子宮頸及陰道上1/3，停留10 s 后經(jīng)陰道后穹隆吸取灌洗液，2 000 r/min，離心5 min，采用酶聯(lián)免疫法檢測白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-23（IL-23）、白細胞介素-6（IL-6）、γ-干擾素（IFN-γ）水平。（5）比較兩組不良反應發(fā)生情況，包括外陰不適、下腹痛。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組年齡20～65 歲，平均（42.35±3.46）歲；體重48～65 kg，平均（56.24±2.43）kg；CINⅠ級28 例，CINⅡ級12 例。觀察組年齡19～64 歲，平均（42.56±4.21）歲；體重47～66 kg，平均（56.45±2.38）kg；CINⅠ級26 例，CINⅡ級14 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療前，兩組接觸性出血、帶下異常、腰骶酸痛、外陰瘙癢評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組接觸性出血、帶下異常、腰骶酸痛、外陰瘙癢評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較[分，（）]

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較[分，（）]

2.3 兩組療效和HPV 轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.165，P<0.05），見表2。觀察組HPV 轉(zhuǎn)陰率為95.00%（38/40），高于對照組的77.50%（31/40），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.165，P<0.05）。

表2 兩組療效比較[例（%）]

2.4 兩組治療前后的陰道免疫微環(huán)境比較 治療前，兩組IL-17、IL-23、IL-6、IFN-γ 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組IL-17、IL-23、IL-6 水平均低于對照組，IFN-γ 高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后的陰道免疫微環(huán)境比較（）

表3 兩組治療前后的陰道免疫微環(huán)境比較（）

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況比較 兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.180，P>0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

HPV 持續(xù)性感染可使患者體內(nèi)的惡性病變細胞不斷繁殖、生長，同時白蛋白不斷翻譯、合成，最終形成子宮頸癌前病變甚至子宮頸癌，嚴重威脅患者身體健康，因此有效抑制患者HPV 病毒持續(xù)感染，減少病毒載量，是改善患者預后的關鍵[8-9]。而重組人干擾素α-2b 凝膠是臨床治療高危型HPV感染的常用藥物，具有廣譜抗病毒及調(diào)節(jié)免疫等作用，有效抑制HPV 病毒感染，阻斷細胞增殖，從而抑制病情進展，但患者停藥后的復發(fā)率較高，臨床治療效果并不理想[10-11]。中醫(yī)學認為高危型HPV感染屬于“帶下病”“瘙疣”等范疇，主要是因患者肝腎脾等功能失調(diào)，機體正氣不足，故濕熱外邪侵襲，帶脈失調(diào)所致，發(fā)病機制主要以濕熱毒邪瘀滯為主，并伴有正氣不足、氣血失和、氣虛血滯等癥狀，通過調(diào)理氣血、扶正氣及祛濕散瘀等治療可有效改善患者局部子宮頸微環(huán)境，促使局部CD4+T淋巴細胞介導的免疫功能改善，有效降低子宮頸高危型HPV 的感染率[12-13]。而加味四妙湯可發(fā)揮益氣固表、清熱解毒、瀉火除蒸、脫毒生肌等功效，與西藥聯(lián)合治療，可有效達到標本兼治的目的，顯著提高臨床治療效果[14]。

本研究結果中，觀察組總有效率及HPV 轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組接觸性出血、帶下異常、腰骶酸痛、外陰瘙癢評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組IL-17、IL-23 與IL-6水平均低于對照組，而IFN-γ 水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。表明經(jīng)聯(lián)合治療的效果確切。Th17 可分泌IL-17、IL-23、IL-6，而Treg 可分泌IFN-γ 等細胞因子，均屬CD4+T 細胞亞群，介導細胞因子發(fā)揮著不同的免疫效應，二者存在動態(tài)平衡，而Th17/Treg 失衡在子宮頸感染中發(fā)揮重要作用，但經(jīng)治療后，患者IL-17、IL-23、IL-6 水平降低，IFN-γ 水平升高，患者各細胞因子水平改善明顯，表明聯(lián)合治療可有效改善患者陰道免疫微環(huán)境，可有效促使HPV 轉(zhuǎn)陰，改善患者預后。在韓莉莉[15]、劉敏[16]研究中均證實可有效提高HPV 轉(zhuǎn)陰率，改善陰道免疫微環(huán)境，顯著提高治療效果，與本研究結果一致。分析其原因，加味四妙湯中的蒼術、黃柏、薏苡仁與半邊蓮可發(fā)揮顯著的健脾補腎、清熱除濕功效；白花蛇舌草可清熱解毒、脫毒生?。稽S芪可補氣固元、健脾養(yǎng)血；當歸可活血化瘀；金銀花可清熱解；五靈脂可行氣止痛、活血化瘀；甘草可調(diào)和諸藥[17-18]。多種藥物聯(lián)用，有效達到益氣固表、清熱解毒、瀉火除蒸、脫毒生肌的作用。同時經(jīng)現(xiàn)代藥理學研究，黃芪可促使患者機體免疫力及抗應激能力增強；當歸具有抗氧化、抗菌及抗癌等效果；白花蛇舌草中含有豐富的熊果酸及齊墩果酸等物質(zhì)，可有效促使患者抗體形成，同時可增強白細胞的吞噬能力；蒼術可改善脾臟動脈代謝功能，發(fā)揮顯著的抗氧化作用，在與西藥聯(lián)合治療，可顯著提高臨床治療效果[19-20]。

綜上所述，加味四妙湯聯(lián)合重組人干擾素α-2b凝膠治療高危型HPV 感染疾病，可有效改善高危型HPV 感染患者陰道免疫微環(huán)境，提高臨床治療效果。