益腎化濕顆粒輔助氯沙坦鉀治療慢性腎小球腎炎的效果及對(duì)血清UA、Cys C和TAFI水平的影響

王瑩

慢性腎小球腎炎（CGN）是臨床常見腎臟疾病，全球發(fā)病率約8.16%，臨床表現(xiàn)有蛋白尿、腎小球?yàn)V過率下降等[1]。CGN 病因未明，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，致病因素有感染、異常應(yīng)激反應(yīng)、過度疲勞等，病情進(jìn)展緩慢且難治，隨著腎功能損害加重，最終可導(dǎo)致終末期腎病，威脅患者的健康及生命。CGN 發(fā)生發(fā)展過程中，由于腎功能損害、腎小球?yàn)V過率異常，導(dǎo)致血清中的尿酸（UA）、胱抑素C（Cys C）和凝血酶激活纖溶抑制物（TAFI）等含量改變，CGN治療中監(jiān)測(cè)其水平有助于判斷治療效果及預(yù)后[2-3]。目前CGN 主要給予藥物治療，氯沙坦鉀是一種血管緊張素受體拮抗劑，具有緩解蛋白尿的作用，能在一定程度上控制病情，延緩腎炎進(jìn)展，但療效欠滿意。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CGN 屬于“腰痛”“水腫”等范疇，病機(jī)病因主要為外邪侵襲、脾腎虛衰，水濕、濕熱、瘀血是主要病理產(chǎn)物。益腎化濕顆粒由人參、黃芪、白術(shù)、茯苓等制成，具有益腎化濕、升陽補(bǔ)脾、利水消腫的功效。本研究觀察了益腎化濕顆粒輔助氯沙坦鉀治療CGN 的效果及對(duì)血清UA、Cys C和TAFI 水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年1 月佳木斯市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心收治的106 例CGN 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[4]《實(shí)用內(nèi)科腎臟病診斷與治療》中CGN 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）病程≥1 年；（3）無精神障礙，可配合研究；（4）初診初治，入組前未接受相關(guān)治療；（5）近3 個(gè)月未使用激素類藥物、免疫調(diào)節(jié)劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并糖尿病、高鉀血癥、甲狀腺疾病；（2）合并心肺疾??；（3）肝功能不全；（4）合并原發(fā)性高血壓、高血壓性腎病；（5）存在活動(dòng)性感染；（6）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等自身免疫性疾??；（7）合并繼發(fā)性腎炎、遺傳性腎小球腎炎或其他腎臟疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，每組53 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組采用氯沙坦鉀（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080371，規(guī)格：50 mg/片）治療，50 mg/次，1 次/d，口服，共治療2 個(gè)月。觀察組采用益腎化濕顆粒（生產(chǎn)廠家：廣州康臣藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20090250，規(guī)格：10 g/袋）+氯沙坦鉀治療，益腎化濕顆粒1 袋/次，3 次/d，溫水沖服，氯沙坦鉀用法用量同對(duì)照組，共治療2 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組療效。臨床痊愈：臨床癥狀消失，24 h 尿蛋白定量≤0.14 g/L。顯效：臨床癥狀改善，24 h 尿蛋白定量<1.0 g/L。有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，24 h 尿蛋白定量減少≥50%。無效：臨床癥狀無明顯改善，24 h 尿蛋白定量下降<50%或增加?？傆行?臨床痊愈+顯效+有效。（2）比較兩組治療前后腎功能。清晨空腹取不抗凝靜脈血3 mL，全血3 000 r/min 離心10 min，取血清待測(cè)。使用速率法檢測(cè)血肌酐（Scr），采用尿素酶法檢測(cè)血尿素氮（BUN），采用腎動(dòng)態(tài)顯像Gate’s法測(cè)定腎小球?yàn)V過率（GFR）。（3）比較兩組治療前后血清UA、Cys C、TAFI 水平。清晨空腹采集外周靜脈血5 mL，全血3 000 r/min 離心10 min，取血清待測(cè)。使用全自動(dòng)生化分析儀BM6010C[企晟（上海）醫(yī)療器械有限公司]檢測(cè)UA 水平，采用免疫比濁法檢測(cè)Cys C 水平（試劑盒購(gòu)自北京康大泰科醫(yī)學(xué)科技有限公司），采用酶聯(lián)免疫雙抗夾心法檢測(cè)TAFI 水平（試劑盒購(gòu)自遼寧麥迪生物科技股份有限公司）。（4）比較兩組治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)。取上述血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白介素-1（IL-1）、白介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，試劑盒購(gòu)自英國(guó)Abcam公司。（5）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括腹痛、乏力、水腫、心悸、腹瀉。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男29 例，女24 例；年齡24～65 歲，平均（45.02±3.71）歲；病程1～5 年，平均（3.06±0.35）年；24 h 尿蛋白定量1.1～3.5 g/L，平均（2.25±0.21）g/L。觀察組男30 例，女23 例；年齡22～64 歲，平均（45.45±3.62）歲；病程1～6 年，平均（3.01±0.33）年；24 h 尿蛋白定量1.2～3.6 g/L，平均（2.27±0.22）g/L。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 觀察組總有效率為88.68%，高于對(duì)照組69.81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.736，P<0.05），見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后腎功能比較 治療前，兩組Scr、BUN、GFR 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組Scr、BUN 均低于治療前，GFR 均高于治療前，且觀察組Scr、BUN 均低于對(duì)照組，觀察組GFR 高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后腎功能比較（）

表2 兩組治療前后腎功能比較（）

*與治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組治療前后血清UA、Cys C、TAFI 水平比較 治療前，兩組血清UA、Cys C、TAFI 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血清UA、Cys C、TAFI 水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清UA、Cys C、TAFI水平比較（）

表3 兩組治療前后血清UA、Cys C、TAFI水平比較（）

*與治療前比較，P<0.05。

2.5 兩組治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前，兩組血清IL-1、IL-17、TNF-α 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血清IL-1、IL-17、TNF-α 水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（）

表4 兩組治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P<0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.55%，低于對(duì)照組的9.43%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.121，P>0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

CGN 發(fā)病率在我國(guó)慢性腎臟病發(fā)病率中居首位，在我國(guó)人群發(fā)病率約5%，由于該病起病隱匿、進(jìn)展緩慢，當(dāng)患者出現(xiàn)蛋白尿、水腫等癥狀時(shí)，常提示已導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)損傷[5]。目前CGN 難以根治，遷延難愈，臨床上主要通過藥物治療控制蛋白尿，延緩病情進(jìn)展。

血管緊張素Ⅱ在CGN 的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的作用，其可引起腎小球小動(dòng)脈收縮，刺激系膜基質(zhì)擴(kuò)張，導(dǎo)致腎小球壓力升高，進(jìn)而使系膜中的大分子物質(zhì)流入增多，引起腎損傷[6-7]。蛋白尿是血液中的白蛋白透過破壞的腎小球?yàn)V過膜形成，是CGN 的常見癥狀之一，同時(shí)也是CGN 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，控制蛋白尿是延緩CGN 進(jìn)展的重要途徑[8]。氯沙坦鉀是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過選擇性的結(jié)合血管緊張素1 型受體，阻斷血管緊張素Ⅱ所致的小動(dòng)脈收縮，降低血管阻力，起到降血壓、減少蛋白尿的作用，但控制病情效果欠佳[9]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CGN 病機(jī)病因主要為外邪侵襲、脾腎虛衰，水濕、濕熱、瘀血是主要病理產(chǎn)物。益腎化濕顆粒有益腎化濕、升陽補(bǔ)脾、利水消腫的功效，對(duì)癥CGN 病機(jī)病因，是治療CGN 蛋白尿的常用藥物之一。現(xiàn)代藥理研究顯示，益腎化濕顆粒中的人參具有調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎的作用；黃芪有降血壓、調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎的作用；澤瀉有利尿、抗腎炎、免疫調(diào)節(jié)作用；茯苓有利尿、抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用[9-10]。本研究顯示，觀察組總有效率為88.68%，高于對(duì)照組69.81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示，益腎化濕顆粒輔助氯沙坦鉀治療CGN 能提高效果。分析原因，可能為益腎化濕顆粒聯(lián)合氯沙坦鉀起到協(xié)同的作用，進(jìn)一步控制蛋白尿癥狀，提高療效。

Scr 是小分子物質(zhì)，正常情況下通過腎小球?yàn)V過后隨尿液排出；BUN 是人體蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物；GFR 是反映腎濾過功能的指標(biāo)[11-12]。當(dāng)發(fā)生腎功能損害時(shí)，可導(dǎo)致Scr、BUN 升高，GFR 降低。UA是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，同時(shí)也是機(jī)體內(nèi)源性抗氧化劑，體內(nèi)UA 的主要清除途徑是通過腎臟有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)子排出[13]。UA 能通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白引起血管內(nèi)皮炎癥損傷，導(dǎo)致腎內(nèi)血管病變[14]。Cys C 是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由人體細(xì)胞分泌釋放入血，并通過腎小球的滲透濾過功能清除[15]。TAFI 是一種蛋白酶原，具有調(diào)節(jié)凝血和炎癥反應(yīng)的雙重功能，能抑制腎毛細(xì)血管內(nèi)凝血纖維蛋白溶解，從而使腎小球內(nèi)高凝狀態(tài)加重，腎功能惡化，蛋白尿加重[16]。本研究顯示，治療后，兩組Scr、BUN、UA、Cys C、TAFI 水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組；而兩組GFR 均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。提示，CGN 在氯沙坦鉀治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用益腎化濕顆粒輔助治療能進(jìn)一步改善腎功能，降低Scr、BUN、UA、Cys C 和TAFI 水平，提高GFR。分析原因，氯沙坦鉀通過選擇性的結(jié)合血管緊張素1 型受體，抑制血管緊張素Ⅱ的收縮血管作用，降低血管阻力，減輕腎功能損傷，減少蛋白尿，其協(xié)同益腎化濕顆粒中的人參、黃芪、澤瀉、茯苓等降血壓、利尿、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用，進(jìn)一步減輕腎功能損傷，改善腎臟濾過功能，降低血清Scr、BUN、UA、Cys C 和TAFI 的水平。

持續(xù)炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致CGN 患者腎功能不斷惡化的重要原因[17]。IL-1 是一種促炎因子，主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌，參與炎癥反應(yīng)過程[18]。IL-17 是一種促炎因子，主要由Th17細(xì)胞、γδT 細(xì)胞分泌釋放，參與炎癥反應(yīng)過程。相關(guān)研究顯示，CGN 患者的血清IL-1、IL-17 水平高于健康志愿者，并且隨著腎功能惡化而升高[19]。TNF-α 是炎癥細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，有激活放大炎癥反應(yīng)的作用[20]。本研究顯示，治療后，兩組血清IL-1、IL-17、TNF-α 水平均低于治療前，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。提示，CGN 在氯沙坦鉀治療的基礎(chǔ)上，輔助應(yīng)用益腎化濕顆粒能進(jìn)一步抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)。分析原因，可能為益腎化濕顆粒中的人參、黃芪、澤瀉、茯苓等發(fā)揮抗炎活性，可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，減少炎癥細(xì)胞因子分泌，降低IL-1、IL-17、TNF-α 水平，而這可能也是其改善患者腎功能的機(jī)制之一。本研究另顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.55%，低于對(duì)照組的9.43%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示，益腎化濕顆粒輔助氯沙坦鉀治療CGN 不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全可靠。

綜上所述，益腎化濕顆粒輔助氯沙坦鉀治療CGN 能提高效果，改善腎功能，降低血清UA、Cys C和TAFI 水平，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，值得推廣。但本研究存在樣本量小、篩選偏倚等不足，所得結(jié)果仍需多中心、大樣本的研究加以驗(yàn)證。