二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑在多囊卵巢綜合征患者中的應(yīng)用研究

陳甜 田玲 梁娜

（駐馬店市婦幼保健院婦產(chǎn)科，河南 駐馬店 463000）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovanan syndrome，PCOS）是由于代謝及內(nèi)分泌異常而引起的一種內(nèi)分泌代謝疾病，育齡期女性最常見(jiàn)。該病以排卵功能紊亂和女性體內(nèi)男性激素產(chǎn)生過(guò)剩為特征，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛等[1-2]。目前，臨床上多采用促進(jìn)排卵法治療PCOS，其中二甲雙胍為常用的胰島素抵抗藥物，可以通過(guò)減輕胰島抵抗，改善高雄激素血癥，恢復(fù)排卵功能，從而減輕 PCOS癥狀[3]。但是在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的最大藥物作用是降低血糖，對(duì)治療2型糖尿病肥胖患者效果顯著，而對(duì)促進(jìn)排卵的效果具有一定的局限性[4]。并且長(zhǎng)期服用二甲雙胍的患者會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛等胃腸道的不良反應(yīng)，影響患者的恢復(fù)，因此，臨床需尋找其他方法以提高PCOS的治療效果。

來(lái)曲唑?qū)儆诜枷慊敢种苿?，能抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，在一定程度上可以降低雌激素水平，負(fù)反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X-垂體-卵巢軸，從而分泌促性腺激素，刺激卵泡發(fā)育[5]。基于此，本研究主要探究二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑在PCOS患者的應(yīng)用，為PCOS患者的治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，以2018年9月-2020年2月在我院就診的100例PCOS患者作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南（2018）》[6]中PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述西醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者首次接受相關(guān)藥物治療；患者對(duì)本研究藥物耐受；性生活正常；配偶生育功能無(wú)異常；患者及家屬均對(duì)本次研究知情并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前口服碘造影的患者；合并乳腺癌、宮頸癌或其他惡性腫瘤的患者；糖尿病酮癥酸中毒患者；既往有乳酸酸中毒史；酗酒；存在非PCOS因素引起的不孕。采用交替分組法分為對(duì)照組和觀察組，每組各50例。對(duì)照組年齡22-34歲，平均年齡（28.04±3.74）歲；病程1-5 y，平均（3.36±1.43）年；不孕年限1-4 y，平均（2.96±0.62）y。觀察組年齡21-35歲，平均年齡（27.22±4.63）歲；病程 1-6 y，平均（3.78±1.71）y；不孕年限 1-5 y，平均（2.91±0.55）y。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性?；颊吆炇鹬橥鈺?shū)。

1.2 方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，包括以下措施：①飲食控制：限制熱量攝入、低糖、高纖維、戒煙酒、少喝咖啡；②運(yùn)動(dòng)：適當(dāng)?shù)腻憻捈皽p少久坐來(lái)減輕體重；③心理干預(yù)：通過(guò)溝通的宣教的方式改變患者的負(fù)面情緒。在此基礎(chǔ)上，兩組采用不同的治療方法。

1.2.1 對(duì)照組

對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g*20片）。二甲雙胍用法用量：0.5 g·次-1，2次·d-1，隨餐服用。根據(jù)患者的狀況，從最小劑量0.5g開(kāi)始使用，逐漸增加劑量，可每周增加0.5 g，或者每2 w增加0.85 g，逐漸增加至每日2 g，隨三餐每次服用，成人最大推薦劑量為每日2.55 g。共治療3 m。

1.2.2 觀察組

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用來(lái)曲唑（Novarts Pharma Stein AG，批準(zhǔn)文號(hào)H20140149，規(guī)格：2.5 mg*30s）治療，采用口服的方式，2.5 mg·次-1，1次·d-1。二甲雙胍及常規(guī)治療方式同對(duì)照組。共治療3 m。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 性激素水平

分別于治療前、治療3 m時(shí)采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀（北京普朗新技術(shù)有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：PUZS-600A）以3500 rpm離心10 min，抽取離心后上層血清，使用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清中的黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、雌二醇（Estradiol，E2）、睪酮（Testosterone，T）、促卵泡激素（Folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）及孕激素（Progestin，P）水平，試劑盒選自鄭州安圖生物工程股份有限公司。

1.3.2 卵泡改善情況

觀察并比較兩組患者治療前、治療3 m時(shí)的排卵數(shù)量以及卵泡生長(zhǎng)時(shí)間。通過(guò)B超（濟(jì)南來(lái)寶醫(yī)療器械有限公司，蘇械注進(jìn)20182231047，型號(hào)：KX2800）檢測(cè)患者的排卵數(shù)量以及卵泡生長(zhǎng)時(shí)間。

1.3.3 不良反應(yīng)

觀察并記錄兩組患者在治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)情況，包括惡心嘔吐、腹瀉、腹痛、食欲不振、骨痛、體重增加等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS25..0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以±SD表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑治療改善性激素水平

治療前，兩組LH、FSH、E2、T、P水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 m后，兩組LH、FSH、E2、T、P水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組性激素水平比較（±SD）

表1 兩組性激素水平比較（±SD）

注：與同組治療前同指標(biāo)相比，aP＜0.05。

時(shí)間 組別 例數(shù) LH/(mIU·mL-1) FSH/(mIU·mL-1) E2/(pg·mL-1) T/(nmol·L-1) P/(pg·L-1)治療前對(duì)照組 50 13.86±3.24 4.94±0.95 33.84±3.61 2.91±0.55 10.78±1.49觀察組 50 15.05±3.14 5.04±0.77 34.78±3.49 2.85±0.61 11.29±1.78 t - 1.862 0.578 1.323 0.517 1.553 P - 0.066 0.564 0.188 0.607 0.123治療3個(gè)月對(duì)照組 50 7.48±1.07a 3.87±0.71a 17.48±2.63a 1.88±0.25a 9.21±1.04a觀察組 50 5.47±0.64a 3.04±0.37a 11.58±2.46a 1.35±0.25a 8.58±1.57a t - 11.399 7.331 11.584 10.600 2.366 P - ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.020

2.2 二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑改善卵泡情況

治療前，兩組卵泡數(shù)量、卵泡生長(zhǎng)時(shí)間對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 m，兩組卵泡數(shù)量、卵泡生長(zhǎng)時(shí)間均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組卵泡改善情況比較（±SD）

表2 兩組卵泡改善情況比較（±SD）

注：與同組治療前情況相比，aP＜0.05。

組別 例數(shù) 排卵數(shù)量(個(gè)) 卵泡生長(zhǎng)時(shí)間(d)治療前 治療3 m 治療前 治療3 m對(duì)照組 50 1.06±0.24 1.66±0.52a 12.58±1.23 14.14±2.44a觀察組 50 0.98±0.43 2.84±0.47a 12.88±1.15 17.22±2.45a t - 1.153 11.937 1.257 6.295 P - 0.252 ＜0.001 0.212 ＜0.001

2.3 二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑不增加不良反應(yīng)

治療期間，對(duì)照組50例PCOS患者中，出現(xiàn)不良反應(yīng)5例（10.00%），其中惡心嘔吐1例、腹瀉2例、腹痛1例、食欲不振1例；觀察組50例PCOS患者中，出現(xiàn)不良反應(yīng)3例（6.00%），其中惡心1例、骨痛1例、體重增加1例。兩組間不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.715，P=0.357）

3 討論

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病，由復(fù)雜的代謝及內(nèi)分泌異常引起，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛等[1-2]。性激素分泌異常是PCOS患者的主要表現(xiàn)，PCOS發(fā)生時(shí)LH水平會(huì)異常升高；FSH可促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟，與LH協(xié)同作用，可促進(jìn)排卵；P在E2作用下更利于胚胎著床；T水平過(guò)高會(huì)導(dǎo)致卵巢濾泡發(fā)育不良[7]。

目前，臨床上多采用促進(jìn)排卵法治療PCOS。其中二甲雙胍可以通過(guò)減輕胰島抵抗，改善高雄激素血癥，恢復(fù)其排卵功能，從而減輕PCOS癥狀[3]。但是，二甲雙胍的最主要的作用是降低血糖，對(duì)治療2型糖尿病肥胖患者效果顯著，而對(duì)促進(jìn)排卵的效果有局限性[4]。并且長(zhǎng)期服用會(huì)出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛等胃腸道的不良反應(yīng)。因此，臨床要尋找其他措施以進(jìn)一步提高PCOS患者的治療效果，改善預(yù)后。來(lái)曲唑?qū)儆诜枷慊敢种苿?，可以抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，一定程度上降低雌激素水平，負(fù)反饋?zhàn)饔糜谙虑鹉X-垂體-卵巢軸，從而分泌促性腺激素達(dá)到刺激卵泡發(fā)育[5]。因此，本研究將二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑應(yīng)用于 PCOS患者的治療，結(jié)果顯示，治療后觀察組的性激素水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，表明二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑可以調(diào)節(jié)PCOS患者的性激素水平。分析其原因，二甲雙胍可降低胰島素抵抗，解除胰島素對(duì)LH分泌的刺激作用[3,4]。同時(shí)還可以促進(jìn)患者體內(nèi)的腺苷酸激酶活性，降低性激素合成量，加快蛋白質(zhì)與性激素的結(jié)合，達(dá)到促進(jìn)PCOS患者排卵功能恢復(fù)的目的。而來(lái)曲唑可通過(guò)抑制芳香化酶來(lái)減少雌激素的合成，調(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平，分泌促性腺激素刺激卵泡發(fā)育，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)和排卵[3,8]。二甲雙胍促進(jìn)內(nèi)分泌恢復(fù)正常更利于來(lái)曲唑發(fā)揮其促排卵作用，因此，觀察組的排卵數(shù)量和卵泡生長(zhǎng)時(shí)間均高于對(duì)照組，證實(shí)了這一點(diǎn)。同時(shí)，本研究也發(fā)現(xiàn)，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無(wú)差異，表明二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS患者后，不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，說(shuō)明其安全性較高。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑治療 PCOS可有效降低性激素水平，促進(jìn)卵泡改善和排卵，且安全性較高，具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。