甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合氯雷他定對過敏性紫癜患兒炎性因子水平的影響

宋盼盼＊ 路鈺夏 何永艷

（1.封丘縣人民醫(yī)院兒二科，河南 新鄉(xiāng) 453300；2.河南省兒童醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

過敏性紫癜是一種由免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）介導(dǎo)的毛細(xì)血管變態(tài)反應(yīng)性疾病，常發(fā)生于2～6歲兒童群體中，可引發(fā)皮膚紫癜、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀[1]。目前常采用糖皮質(zhì)激素治療，但作用時(shí)間長且病情反復(fù)，由于引發(fā)該病的因素較多導(dǎo)致臨床無法準(zhǔn)確判斷過敏原因，因而臨床尚無統(tǒng)一有效治療方法[2]。氯雷他定是一種抗組胺藥物且屬于阿扎他定衍生物，可阻斷外周組胺H1受體，并可抑制由組胺激發(fā)的變態(tài)反應(yīng)，見效快且作用能力強(qiáng)[3]。甲潑尼龍琥珀酸鈉屬于糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗過敏等作用，可通過影響細(xì)胞內(nèi)基因調(diào)控機(jī)制而減少炎癥細(xì)胞因子釋放，并可抑制免疫反應(yīng)[4-5]。甲潑尼龍琥珀酸鈉通過轉(zhuǎn)化為游離甲潑尼龍而增強(qiáng)其抗炎及糖代謝作用，對過敏性紫癜治療效果較好且不良反應(yīng)少[6]。但兩種藥物聯(lián)合作用治療過敏性紫癜患兒相比單用氯雷他定是否更佳，目前尚無對其有效性及安全性進(jìn)行評價(jià)。因此，本研究主要探討甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合氯雷他定對過敏性紫癜患兒的治療效果及其對相關(guān)炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年6月本院收治的100例過敏性紫癜患兒為研究對象，隨機(jī)分為對照組（n=49）、研究組（n=51）。對照組男26例、女23例，年齡2～9歲，平均年齡5.52±1.02歲，體重11～54 kg，平均體重32.65±6.88 kg，患病時(shí)間4～18w，平均患病時(shí)間11.22±2.14w；腹型20例、腎型5例、混合型24例；單純皮膚性紫癜16例、胃腸道受累11例、關(guān)節(jié)受累14例、腎臟受累8例。研究組男29例、女22例，年齡2～8歲，平均年齡4.58±0.63歲，體重14～53 kg，平均體重33.58±6.19 kg，患病時(shí)間2～22 w，平均患病時(shí)間12.02±3.24 w；腹型21例、腎型7例、混合型23例；單純皮膚性紫癜18例、胃腸道受累12例、關(guān)節(jié)受累11例、腎臟受累10例。兩組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及其家屬知情且簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《實(shí)用兒科學(xué)（第7版）》中過敏性紫癜診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；首次確診過敏性紫癜；血小板功能、凝血功能正常；積極配合治療且依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重感染；合并腎臟損傷患兒；治療前實(shí)用免疫調(diào)節(jié)劑；自身免疫性疾病患兒；免疫系統(tǒng)缺陷；皮膚細(xì)菌感染；機(jī)體重要器官伴有嚴(yán)重功能性障礙。

1.2 方法

兩組患者均給予抗組胺藥、抗感染、解痙、維持水電解質(zhì)平衡等基礎(chǔ)治療。

對照組口服氯雷他定治療（海南萬特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070001，規(guī)格：60 mL：60 mg），治療方法：患兒體重＜15 kg，2.5 mL·次-1；15～30 kg，5 mL·次-1；＞30 kg 10 mL·次-1，1 次·d-1，連用10 d。研究組加用甲潑尼龍琥珀酸鈉+氯雷他定治療（南光化學(xué)制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字HC20160039，規(guī)格：40 mg），治療方法：第1次劑量20 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，連續(xù)注射3 d；第 4 d～6 d，10 mg·kg-1·d-1靜脈滴注；第 7 d～10 d，5 mg·kg-1·d-1靜脈滴注。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 比較兩組治療效果

治愈：自覺癥狀、體征均完全消失；顯效：皮膚紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛等臨床癥狀消失，停止治療后再次出現(xiàn)紫癜；有效：皮膚紫癜、腹痛等臨床癥狀減輕；無效：臨床癥狀未減輕甚至加重。治愈率（%）=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%；治療有效率（%）=（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 主要臨床癥狀消失時(shí)間

觀察并記錄兩組患兒治療前后主要皮膚紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛、便血、嘔吐、水腫、消化道癥狀緩解時(shí)間、腎臟損害緩解時(shí)間。

1.3.3 采集血液樣本

分別采集兩組患兒空腹外周靜脈血 6 mL，10000 r·min-1轉(zhuǎn)速離心 15 min（離心半徑 10 cm），吸取上層血清，分別用于測定生物標(biāo)志物水平、血清炎性細(xì)胞因子水平、氧化應(yīng)激指標(biāo)。

1.3.4 測定檢測外周血中生物標(biāo)志物水平

采用酶聯(lián)熒光測定法檢測降鈣素原（Procalcitonin，PCT）水平，檢測試劑盒購自廣州博康生物技術(shù)有限公司。應(yīng)用BS-280型全自動(dòng)生化分析儀（南京貝登醫(yī)療股份有限公司）檢測C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。

1.3.5 檢測血清炎性因子水平

酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（Enzyme linked immunesorbent assay，ELISA）檢測血清白細(xì)胞介素 4（Interleukin-4，IL-4）、白細(xì)胞介素 6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factorα，TNF-α）水平，IL-4、IL-6、TNF-α檢測試劑盒購自上海江萊生物公司。采用電化學(xué)發(fā)光免疫法（COBAS e601型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）檢測白細(xì)胞介素10（Interleukin-10，IL-10）、白細(xì)胞介素12（Interleukin-12，IL-12）、γ干擾素（Interferon γ，IFN-γ）水平，應(yīng)用儀器及其檢測試劑盒購自瑞士羅氏公司。嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3.6 測定氧化應(yīng)激指標(biāo)

ELISA法檢測晚期氧化蛋白產(chǎn)物（Advanced oxidized protein product，AOPPs）水平（武漢博士德生物有限公司），黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活性，硫代巴比妥酸法檢測丙二醛（Malondialedhyde，MDA）水平，還原型谷胱甘肽消耗法檢測谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）水平，SOD、GSH-Px、MDA檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所，DR600紫外可見分光光度計(jì)購自美國HACH公司。

1.3.7 不良反應(yīng)情況

記錄兩組患兒腹部不適、皮疹等不良反應(yīng)的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例或率（n（%））表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒治療效果

對照組治愈11例、顯效12例、有效13例、無效13例；研究組治愈26例、顯效16例、有效7例、無效2例。研究組治愈率50.98%（26/51）高于對照組 22.45%（11/49）（χ2=8.727，P=0.003），研究組治療有效率 96.08%（49/51）高于對照組73.47%（36/49）（χ2=10.019，P=0.002）。

2.2 患兒主要癥狀消失時(shí)間

治療后，研究組便血、嘔吐、水腫等主要癥狀消失時(shí)間均短于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 比較兩組患兒主要癥狀消失時(shí)間（±SD）

表1 比較兩組患兒主要癥狀消失時(shí)間（±SD）

注：與對照組相比，*P＜0.05。

腎臟損害緩解時(shí)間(d)研究組 51 6.42±0.83 3.44±0.50 5.02±0.86 2.17±0.16 2.16±0.17 5.13±0.42 3.36±0.67 7.12±1.18對照組 49 8.52±1.15* 5.01±0.82* 7.85±1.36* 3.77±0.43* 4.85±0.32* 6.95±1.34* 6.85±1.54* 9.48±1.49*組別 例數(shù) 皮膚紫癜(d) 腹痛(d) 關(guān)節(jié)腫痛(d) 便血(d) 嘔吐(d) 水腫(d) 消化道癥狀緩解時(shí)間(d)

2.3 患兒外周血中生物標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患兒外周血中CRP、PCT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒外周血中 CRP、PCT水平均低于治療前，且研究組外周血中CRP、PCT水平均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 患兒外周血中生物標(biāo)志物水平比較（±SD）

表2 患兒外周血中生物標(biāo)志物水平比較（±SD）

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

時(shí)間 組別 例數(shù) CRP(mg·L-1) PCT(ng·mL-1)治療前 研究組 51 7.02±1.36 1.15±0.20對照組 49 6.71±1.18 1.23±0.32治療后 研究組 51 2.15±0.12*# 0.31±0.08*#對照組 49 3.11±0.54* 0.48±0.11*

2.4 血清炎性因子水平比較

治療前，兩組患兒 IL-4、IL-6、TNF-α、IL-10、IL-12、IFN-γ水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患兒IL-4、IL-6、TNF-α、IL-10水平低于治療前，IL-12、IFN-γ水平高于治療前，且研究組IL-4、IL-6、TNF-α、IL-10水平低于對照組，IL-12、IFN-γ水平高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 血清炎性因子水平比較（±SD）

表3 血清炎性因子水平比較（±SD）

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

時(shí)間 組別 例數(shù)IFN-γ(pg·mL-1)治療前IL-4(ng·L-1)IL-6(ng·L-1)TNF-α(ng·L-1)IL-10(pg·mL-1)IL-12(pg·mL-1)研究組 51 32.25±9.32*# 25.46±6.12*# 113.41±20.18*# 6.34±1.49*# 156.33±30.15*# 152.32±30.77*#對照組 49 56.32±12.81* 36.32±9.08* 162.33±25.26* 11.32±2.06* 115.32±21.48* 125.78±23.93*研究組 51 79.62±17.31 53.36±12.46 221.05±42.18 21.18±6.11 81.02±20.14 79.63±14.54對照組 49 77.85±15.36 51.21±15.48 215.36±36.45 20.31±4.28 78.45±16.85 82.32±17.44治療后

2.5 氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療后，兩組患者SOD活性、GSH-Px水平高于治療前，MDA、AOPPs水平低于治療前（P＜0.05）；研究組SOD活性、GSH-Px水平高于對照組，MDA、AOPPs水平低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±SD）

表4 氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

時(shí)間 組別 例數(shù) SOD(U·L-1)AOPPs(μmol·L-1)治療前 研究組 51 76.32±15.48 94.15±16.38 7.92±1.54 172.33±27.44對照組 49 74.15±16.72 92.35±17.78 8.02±1.67 166.25±25.42治療后 研究組 51 105.54±13.18*# 136.34±23.45*# 2.35±0.28*# 92.21±15.13*#對照組 49 88.41±11.47* 115.42±18.47* 5.11±0.71* 102.14±18.05*GSH-Px(μmol·L-1)MDA(μmol·L-1)

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

對照組出現(xiàn)惡心1例、嘔吐4例、腹部不適2例、皮疹1例；研究組出現(xiàn)嘔吐2例。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率3.92%（2/51）低于對照組16.33%（8/49）（χ2=4.273，P=0.039）。

3 討論

氯雷他定能降低由肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞釋放的炎性因子而減輕毛細(xì)血管炎癥反應(yīng)，并可緩解過敏性紫癜癥狀[8]。甲潑尼龍琥珀酸鈉可改善過敏性紫癜患兒腸道循環(huán)系統(tǒng)，減少神經(jīng)興奮、血壓升高等并發(fā)癥發(fā)生[9]。本研究結(jié)果顯示，研究組臨床癥狀消失時(shí)間均短于對照組，提示二者藥物聯(lián)合治療過敏性紫癜療效顯著，可改善臨床癥狀。CRP、PCT水平與過敏性紫癜發(fā)展有關(guān)[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組外周血中CRP、PCT水平均低于治療前，且研究組作用效果優(yōu)于對照組，提示藥物聯(lián)合治療可減輕過敏性紫癜患兒嚴(yán)重程度。

研究認(rèn)為，IL-4、IL-6、TNF-α、IL-10、IL-12、IFN-γ與過敏性紫癜發(fā)病有關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組IL-4、IL-6、TNF-α、IL-10水平低于對照組，IL-12、IFN-γ水平高于對照組，提示聯(lián)合治療可明顯抑制炎性因子釋放、減輕炎癥反應(yīng)。分析原因可能在于甲潑尼龍琥珀酸鈉、氯雷他定聯(lián)合治療可糾正Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡，并可調(diào)整炎癥因子網(wǎng)絡(luò)，最終達(dá)到良好治療效果。過敏性紫癜患兒體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，MDA、AOPPs水平升高可進(jìn)一步促進(jìn)氧化應(yīng)激損傷，而SOD、GSH-Px屬于抗氧化酶類，過敏性紫癜患兒血清中SOD、GSH-Px水平降低[12]。同時(shí)，Gao[13]等研究發(fā)現(xiàn)氯雷他定具有抗氧化應(yīng)激作用。李佳藝[14]等研究發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍琥珀酸鈉可通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合而抑制脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生，并可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組SOD活性、GSH-Px水平高于對照組，MDA、AOPPs水平低于對照組，提示甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合氯雷他定可改善過敏性紫癜患兒氧化應(yīng)激狀態(tài)。分析原因可能在于甲潑尼龍琥珀酸鈉、氯雷他定聯(lián)合治療可通過抑制脂質(zhì)過氧化物等產(chǎn)生而增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)研究組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，表明聯(lián)合治療安全性高。

綜上所述，甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合氯雷他定治療過敏性紫癜患兒的效果確切，有效率、安全性高，并可調(diào)節(jié)炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)，還可有效減輕炎癥、氧化應(yīng)激引起的機(jī)體損傷。但本研究納入樣本數(shù)量較少，關(guān)于其具體治療效果及其可能作用機(jī)制尚需進(jìn)一步探究。