基于循證醫(yī)學證據(jù)的《兒科輸血指南》構(gòu)建流程
——以新生兒溶血病換血治療的最佳換血量為例

黃雪原，黃 蓉，董 航，劉海艇，陸 路，周雄輝，姜貞貞，陳佳睿，桂 嶸

兒童處在生長發(fā)育的不同階段，其血容量、血液組成成分水平、免疫系統(tǒng)成熟度以及機體對低血容量和缺氧的生理反應(yīng)等方面與成人均存在很大差異，其對輸血要求高，容易發(fā)生輸血不良反應(yīng)。因此，兒科疾病的輸血實踐不僅不同于成人患者，而且更加錯綜復雜。2022年國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的衛(wèi)生行業(yè)標準《兒科輸血指南》(WS/T 795-2022)為兒科患者輸血提供了指導與參考。《兒科輸血指南》基于循證醫(yī)學證據(jù)，嚴格制定推薦意見。本文就《兒科輸血指南》的循證指南制定流程，并以新生兒溶血病換血量的推薦為例，簡述在循證醫(yī)學模式的指導下，通過系統(tǒng)的流程、科學的方法獲得循證醫(yī)學證據(jù)，并根據(jù)證據(jù)本身及其應(yīng)用環(huán)境做出推薦，以運用循證思維解決臨床問題。

1 循證指南

循證醫(yī)學(evidence-based medicine)認為，任何醫(yī)療決策都應(yīng)基于客觀的臨床科學依據(jù)?；谘C的原則和方法制訂臨床實踐指南是當前的趨勢，旨在幫助臨床醫(yī)師以當前最佳證據(jù)為依據(jù)，結(jié)合臨床實踐情況做出最佳醫(yī)療決策。循證指南將循證醫(yī)學的原則應(yīng)用于指南制定的過程，有利于減少在指南制定過程中的主觀性和偏倚，為臨床醫(yī)師提供更多的信息，以便在臨床實踐中更好地參考證據(jù)力度，權(quán)衡利弊。循證醫(yī)學強調(diào)客觀證據(jù)的作用及與臨床實踐的結(jié)合，因此在循證指南的制定過程中，涉及證據(jù)的應(yīng)用和推薦的內(nèi)容需相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜医Y(jié)合臨床應(yīng)用的實際情況做出判斷?！秲嚎戚斞改稀分贫ㄐ〗M成員盡最大可能追尋當前最佳證據(jù)，并對證據(jù)進行方法學質(zhì)量評價、評級，在專家共同討論后基于證據(jù)做出最終推薦。

2 臨床問題的PICO轉(zhuǎn)化

PICO模式是循證醫(yī)學構(gòu)建臨床問題的一種經(jīng)典模式，1995年由Richardson等提出，將臨床問題解構(gòu)為4個關(guān)鍵部分以便檢索，即人群/研究對象P(Population/Participants)、干預(yù)/暴露I(Intervention/Exposure)、對照C(Comparator/Control)、結(jié)局O(Outcome)。因此，為了全面檢索新生兒溶血病換血治療的最佳換血量的相關(guān)證據(jù)，初步查閱相關(guān)文獻后，提出了循證醫(yī)學問題“比較新生兒溶血病換血治療采用雙倍/單倍/其他血容量換血的療效和生存率”。并將該問題進行PICO轉(zhuǎn)換。P：新生兒溶血病患兒；I：采用雙倍換血量進行換血治療；C：采用其他換血策略進行換血治療；O：生存率及膽紅素下降程度。見圖1。

圖1 PICO的問題轉(zhuǎn)換圖

3 全面的證據(jù)檢索

基于上述構(gòu)建的新生兒溶血病換血量PICO問題，全面檢索相關(guān)文獻。其中運用到了Dicenso等提出的循證6S金字塔，每個“S”代表一種資源類型，分為6大類，即決策支持系統(tǒng)(System)、循證知識庫(Summaries)、系統(tǒng)評價摘要(Synopses of syntheses)、系統(tǒng)評價和Meta分析(Syntheses)、原始研究摘要(Synopses of studies)、原始研究(Studies)，從上到下獲取難度增加。6S金字塔被廣泛用于臨床決策的制定中，從高層向下檢索便于快速高效地發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量證據(jù)。檢索方案：(1)檢索原則：基于6S金字塔從上到下檢索(見圖2)。(2)納入標準：①研究對象包括新生兒溶血病患兒；②實施換血治療；③論著、綜述、指南、專家共識。(3)排除標準：①非核心中文期刊；②未提供換血量相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻；③未發(fā)表公開結(jié)果的臨床研究方案；④非中文或英文文獻。(4)檢索策略：中文檢索詞匯有新生兒溶血病、早產(chǎn)兒、極低出生體重兒、低出生體重兒、足月兒、黃疸、核黃疸、高膽紅素血癥、膽紅素腦病、換血量；英文檢索詞匯有hemolytic disease of newborn、in term newborn infants、preterm newborn infants、low birthweight infants、very low birthweight infants、extremly low birthweight infants、jaundice、hyperbilirubinemia、bilirubin encephalopathy、kernicterus、exchange transfusion volume。(5)檢索數(shù)據(jù)庫：通過計算機及手工檢索相結(jié)合的方式對UpToDate、Best Practice、國際指南協(xié)作網(wǎng)(Guidelines International Network,GIN)、蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)(Scottish Intercollegiate Guidelines Network,SIGN)、美國國立臨床診療指南數(shù)據(jù)庫(National Guideline Clearinghouse,NGC)、國家科技圖書文獻中心(National Science and Technology Library,NSTL)、JBI循證資源數(shù)據(jù)庫、考克蘭圖書館(Cochrane Library)、PubMed、荷蘭醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫(Excerpta Medica Database,EMBASE)、生物醫(yī)藥文獻數(shù)據(jù)庫(MEDLARS ONLINE,MEDLINE)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine disc,CBMdisc)、中國知網(wǎng)學術(shù)文獻總庫(China National Knowledge Internet,CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Database)進行檢索。檢索截止時間為2021年12月31日；并借閱查詢中南大學圖書館館藏專著，查詢截止時間為2021年12月31日。

注：括號內(nèi)為本文例舉問題檢索到的對應(yīng)數(shù)據(jù)庫證據(jù)數(shù)量

4 證據(jù)類型及其優(yōu)缺點

6S金字塔便于臨床醫(yī)師快速檢索出所需的證據(jù)，總體而言，從上至下覆蓋面越來越廣，工作量越來越大。各層資源均有其特點，其中決策支持系統(tǒng)指計算機輔助下的循證知識庫，整合并簡明總結(jié)臨床問題相關(guān)的證據(jù)，實時更新，并將患者的信息鏈接到系統(tǒng)，通過計算機算法，為臨床醫(yī)師生成個體化的評估或推薦。決策支持系統(tǒng)高度整合及主動推送便于臨床醫(yī)師便捷運用高質(zhì)量證據(jù)，但目前較少且不完整，主要有UpToDate、Provation MD等。循證知識庫整合了臨床問題相關(guān)的循證信息并提供定期更新，其快捷易用，但是覆蓋面小，主題窄且存在潛在的利益沖突，包含多個文庫如GIN、SIGN、NGC等。系統(tǒng)評價摘要是對系統(tǒng)評價原始研究證據(jù)的簡要總結(jié)，其較易用但分布零散不夠系統(tǒng)，且更新機制不佳，包括ACP Journal Club、EBM等系列期刊。系統(tǒng)評價是通過收集、評價和合并原始研究結(jié)果，得出綜合結(jié)論的一種研究方法，而Meta分析是指運用定量分析的方法匯總多個研究結(jié)果的一種系統(tǒng)評價。傳統(tǒng)的綜述在匯總多個研究結(jié)論時并沒有對文獻進行評價，且忽視了樣本量不同的文獻對結(jié)論的影響，視為等權(quán)重。而系統(tǒng)評價實現(xiàn)了對文獻的評價及偏倚風險的評估，Meta分析則進一步通過統(tǒng)計學方法對研究結(jié)果合并匯總，達到統(tǒng)計學上增大樣本量提高檢驗效能的目的。許多數(shù)據(jù)庫中均包含此類資源，如Cochrane Library、PubMed等。原始研究摘要通常指普通綜述、專家述評等，其提供了簡便獲取證據(jù)的方式，但缺乏對證據(jù)的評價，難以辨明證據(jù)的優(yōu)劣。常用數(shù)據(jù)庫均包含此類資源，如PubMed、CNKI、萬方等。原始研究包括隨機對照試驗(randomised controlled trial,RCT)、隊列研究、病例對照研究、橫斷面調(diào)查等。雖然RCT作為混雜因素小的高質(zhì)量證據(jù)被視為循證關(guān)鍵依據(jù)，但其限制條件過多，研究對象和對照選擇很嚴格，往往外推性不強。而回顧性研究雖然有許多混雜因素，但卻反映了最真實的臨床狀況。故僅采納RCT而忽視回顧性研究的循證指南也是片面的?；诓煌C據(jù)資源均有其優(yōu)缺點，為解決《兒科輸血指南》提出的新生兒溶血病PICO問題，全面檢索6S金字塔上各個資源庫的各類文獻，為后續(xù)提出循證建議提供盡可能完整的證據(jù)。具體文獻檢索篩選流程見圖3。

圖3 文獻篩選流程及結(jié)果圖

5 證據(jù)方法學質(zhì)量評價

在綜合所有證據(jù)之前，應(yīng)對其進行方法學質(zhì)量評價，以判斷該證據(jù)在方法學上的質(zhì)量與結(jié)果的可信度。循證醫(yī)學發(fā)展至今，針對不同的臨床研究類型JBI、Cochrane、牛津循證醫(yī)學中心(Oxford Centre for Evidence-based Medicine,OCEBM)等多個學術(shù)組織開發(fā)了各種方法學質(zhì)量評價工具。常用的方法學質(zhì)量評價工具見表1。此類證據(jù)方法學質(zhì)量評價工具不僅廣泛運用于系統(tǒng)評價的撰寫，也是制定高質(zhì)量循證指南的關(guān)鍵步驟。針對新生兒溶血病換血問題納入的9篇文獻，評價小組追溯其原始文獻，發(fā)現(xiàn)意大利新生兒學會發(fā)布的《新生兒輸血治療建議》基于1篇系統(tǒng)評價做出推薦，3篇指南或綜述引用1項RCT研究結(jié)果作為證據(jù)。通過Cochrane、AMSTAR2及NOS等方法學質(zhì)量評價工具對原始研究進行評價，結(jié)果顯示幾項原始研究方法學質(zhì)量均較滿意，因此在偏倚風險方面不作升降級處理。

表1 常用的原始研究及二次研究方法學評價工具

研究類型評價工具原始研究 RCTRoB(隨機試驗偏倚風險評價工具)RoB2Cochrane 非隨機試驗研究ROBINS(非隨機干預(yù)性試驗偏倚風險評估工具)-IMINORS(非隨機對照實驗方法學評價指標):特別適用于外科非隨機對照干預(yù)性研究 診斷試驗QUADAS(診斷準確性研究的質(zhì)量評價工具)-1QUADAS-2CochraneDTA工作標準 觀察性研究ROBINS-INOS(紐卡斯爾-渥太華量表):可用于隊列研究和病例對照研究美國衛(wèi)生保健政策研究所(AHRQ)橫斷面研究評價標準 動物實驗SYRCLE(動物實驗偏倚風險評價工具) 經(jīng)濟學研究Drummond標準QHES(衛(wèi)生經(jīng)濟學研究質(zhì)量)評價系統(tǒng)二次研究 系統(tǒng)評價/Meta分析AMSTAR(系統(tǒng)評價質(zhì)量評價工具)AMSTAR2ROBIS(系統(tǒng)評價偏倚風險評估) 系統(tǒng)評價再評價AMSTARAMSTAR2ROBIS 臨床實踐指南AGREE(指南研究與評價工具)AGREEⅡ

6 證據(jù)提取及小結(jié)

檢索到的符合納入標準的文獻相關(guān)推薦意見概況見表2，絕大部分納入文獻或資源推薦采用雙倍血容量進行換血治療，但文獻報道的嬰兒循環(huán)血容量數(shù)值不盡相同，“6S金字塔”最上層資源的UpToDate認為嬰兒的循環(huán)血容量約為80～90 ml/kg，即換血治療采用的是160～180 ml/kg組合血液(由濃縮紅細胞和新鮮冰凍血漿組合)進行治療。意大利輸血醫(yī)學和免疫血液學學會及意大利新生兒學會工作組認為早產(chǎn)兒和新生兒循環(huán)血容量有所區(qū)別，換血量也應(yīng)有所區(qū)別，足月新生兒換血量為160 ml/kg，早產(chǎn)兒換血量為200 ml/kg。部分文獻認為新生兒的循環(huán)血容量為85～125 ml/kg，具體每篇文獻推薦的換血量數(shù)值略有差異(150～200 ml/kg)。也有一篇綜述認為應(yīng)該按照公式計算換血量：換血量=血量×(觀察到的Hct-期望的Hct)÷觀察到的Hct。

表2 新生兒溶血病換血治療相關(guān)推薦意見概況

序 號題目文獻來源相關(guān)推薦內(nèi)容發(fā)表時間文獻類型1Unconjugatedhyperbilirubinemiainthenewborn:interventions[36]UpToDate嬰兒的循環(huán)血容量為80～90ml/kg。采用適當?shù)慕M合血液(由濃縮紅細胞和新鮮冰凍血漿組合)進行雙倍容量換血療法(160～180ml/kg),大約可以替換85%的嬰兒循環(huán)紅細胞2021決策支持系統(tǒng)2Rhalloimmunisation:currentup-datesinantenatalandpostnatalmanagement[37]IndianJPediatr在符合標準時,實行雙倍血容量換血2020原始研究摘要(綜述)3Guidelinesontransfusionforfetuses,neonatesandolderchildren[34]BrJHaematol如果需要換血,換血量宜為2個血容量(1C)2016原始研究摘要(指南)4Recommendationsfortransfusiontherapyinneonatology[32]BloodTransfus足月新生兒換血量為160ml/kg,早產(chǎn)兒換血量為200ml/kg(雙倍血容量換血)2015原始研究摘要(綜述)5新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識[38]中華兒科雜志換血量為新生兒血容量的2倍(150～160ml/kg)2014原始研究摘要(專家共識)6實用新生兒學(第4版)[40]人民衛(wèi)生出版社專著換血量通常為新生兒血容量的2倍,新生兒血容量一般為80ml/kg,因此一般換血量約為150～180ml/kg2011原始研究摘要(專著)

續(xù)表2

序 號題目文獻來源相關(guān)推薦內(nèi)容發(fā)表時間文獻類型7Singleversusdoublevolumeexchangetransfusioninjaundicednewborninfants[33]CochraneDatabaseSystRev基于當前證據(jù),不推薦改變重癥黃疸新生兒雙倍血容量換血2006系統(tǒng)評價8Componenttherapy[41]IndianJPediatr新生兒的血容量為85～125ml/kg,換血量=血量×(觀察到的Hct-期望的Hct)÷觀察到的Hct2003原始研究摘要(綜述)9全國新生兒黃疸與感染學術(shù)研討會紀要(附新生兒黃疸干預(yù)推薦方案)[39]中華兒科雜志換血量和換血速度:換血總量按150～180ml/kg總量約400～600ml2001原始研究摘要(綜述)

除上述符合納入和排除標準的證據(jù)外，部分文獻認為1倍或1.5倍換血量優(yōu)于2倍或2.5倍換血量，但由于原始論著均為回顧性研究、樣本量少、證據(jù)質(zhì)量低、發(fā)表于非核心期刊等，不滿足本文的納入和排除標準，并不能作為支持該建議的高質(zhì)量循證證據(jù)。

7 證據(jù)評級

2011年OCEBM推出的證據(jù)水平分級系統(tǒng)，以系統(tǒng)評價/Meta分析作為最高級別的證據(jù)，根據(jù)證據(jù)應(yīng)用的領(lǐng)域(疾病或事件的發(fā)生率、診斷或檢測的準確性、預(yù)后或自然病程、干預(yù)效果、常見危害、罕見危害以及疾病篩查)，分別制定不同的證據(jù)等級標準，并可根據(jù)證據(jù)質(zhì)量升降級，被廣泛用于國內(nèi)外循證指南中?！秲嚎戚斞改稀诽岢龅男律鷥簱Q血問題采用OCEBM(2011版)臨床證據(jù)水平分級系統(tǒng)的干預(yù)效果板塊進行證據(jù)評級(見表3)，所有證據(jù)均追溯其原始文獻進行評級。

表3 OCEBM臨床證據(jù)水平分級系統(tǒng)(2011版)

證據(jù)水平研究類型文獻數(shù)量(篇)構(gòu)成比(%)1級隨機試驗的系統(tǒng)評價或單病例隨機對照試驗2[32-33]22.222級隨機試驗或具有顯著效果的觀察性研究1[34]11.113級非隨機性、對照性隊列研究或隨訪研究4級病例系列分析,病例對照研究或歷史對照研究5級基于機制的推理6[36-41]66.67合計9(中文3,英文6)100.00

注：證據(jù)質(zhì)量可因研究質(zhì)量偏倚、不精確性、間接性(研究問題與PICO問題不匹配)、不一致性或絕對效應(yīng)量較小而降級，可以因效應(yīng)量大或非常大而升級

8 推薦意見

對于新生兒溶血病換血治療換血量的推薦意見，指南制定小組成員通過形成PICO關(guān)鍵問題。按照證據(jù)資源6S分類模型“由上至下”檢索，結(jié)合納入和排除標準最終得出9篇文獻，對文獻進行方法學質(zhì)量評價后，再閱讀全文提取證據(jù)及小結(jié)后發(fā)現(xiàn)均為同質(zhì)性結(jié)論。按照OCEBM臨床證據(jù)水平分級系統(tǒng)進行證據(jù)評級，有1～2級證據(jù)支持雙倍血容量換血?！秲嚎戚斞改稀菲鸩輰＜医M基于上述證據(jù)小結(jié)，并結(jié)合臨床實際情況討論后認為對于需要接受換血治療的新生兒溶血病患兒采用雙倍血容量換血是目前的最佳臨床實踐。根據(jù)《衛(wèi)生健康標準起草和審查管理規(guī)定》，《兒科輸血指南》公開征求了25家相關(guān)工作管理機構(gòu)、標準使用單位、行業(yè)協(xié)會、本專業(yè)學術(shù)團體(學會)、監(jiān)督機構(gòu)和有關(guān)專家的意見，隨后國家衛(wèi)生健康標準委員會血液標準專業(yè)委員會組織相關(guān)專家對送審稿進行初審、預(yù)審和會審。起草組分別對公開征求的反饋意見以及血液標準專業(yè)委員會提出的修改意見進行了仔細地討論分析以及證據(jù)重新審查，采納了部分意見，不予采納意見進行了充分地理由說明。針對新生兒溶血病換血治療換血量，征求意見過程及審查過程專家未提出修改意見，因此形成最終推薦意見：新生兒溶血病換血治療換血量宜為患兒自身血容量的2倍(約為150～180 ml/kg)。

9 利用循證思維做出臨床決策

以上對《兒科輸血指南》中新生兒溶血病換血量問題循證流程的簡要討論，其表達的循證思維不僅適用于指南的制定，也適用于臨床工作者對日常問題的決策。在面對一個臨床問題時，首先應(yīng)將其轉(zhuǎn)換為PICO問題，其中P、I尤為關(guān)鍵，應(yīng)明確該問題對應(yīng)人群的主要特征，以及干預(yù)具體是什么。形成關(guān)鍵詞，根據(jù)循證6S金字塔“由上至下”檢索，檢索到相關(guān)文獻后進行證據(jù)評價。在充分理解證據(jù)的偏倚后，認為其適用于解決該臨床問題即可運用。若未找到相關(guān)證據(jù)，即可制定全面的檢索策略，進行證據(jù)評價、評級、結(jié)果提取解釋及合并(系統(tǒng)評價或Meta分析)。若通過全面檢索后仍未解決當前的臨床問題，則需未來進一步開展相關(guān)臨床研究。

盡管循證醫(yī)學提供了基于高質(zhì)量實證證據(jù)的臨床實踐模式，但也面臨著一些隱患，如具有統(tǒng)計學意義的結(jié)果可能無實際臨床意義；規(guī)范和新技術(shù)的發(fā)展，使得醫(yī)療服務(wù)“重管理”而“輕患者”；循證指南往往不適用于同時患有多種疾病的復雜患者等。故我們在運用循證醫(yī)學思維或循證指南幫助解決臨床問題時，應(yīng)始終將患者放在首位，并充分考慮證據(jù)的優(yōu)劣、是否適用于患者、是否利大于弊、是否有其他更優(yōu)的選擇、是否符合患者的利益和客觀條件做出最終的臨床決策。