冠心病患者血清C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1 變化及與動脈粥樣硬化嚴重程度的關系分析

徐成陽，段紅艷，李明艷，李江

（1.河南省人民醫(yī)院 鄭州大學人民醫(yī)院綜合一病區(qū)，河南 鄭州 450003；2.鄭州鐵路職業(yè)技術學院河南省天然藥物提取和醫(yī)療技術應用工程研究中心，河南 鄭州 450000）

伴隨著我國人口逐步老齡化和人們生活質量得到提升，冠心病(Coronary heart disease, CHD)已成為心血管系統(tǒng)常見病與多發(fā)病。 調查顯示，我國CHD 患病率為10%，發(fā)病年齡日呈年輕化趨勢，且其發(fā)病率仍有上升的趨勢[1]。 大約有1/3 的患者由于不能耐受手術治療等原因， 不適合接受冠狀動脈CT 血管(OronaryCT angiography, CCTA)檢查。 其中，冠狀動脈造影屬于有創(chuàng)手術，需穿刺動脈、而碘對比劑使用安全性，尚在進一步探究中[2]。 血清補體（C1q）可以與炎癥因子（如白細胞介素）形成復合物促進動脈粥樣斑塊形成，血清補體C1q/TNF相關蛋白1 (C1q tumor necrosis factor-related protein 1, C1q/CTRP1) 是腫瘤壞死因子相關蛋白家族中一部分[3-4]；血漿脂蛋白相關磷脂酶(Lipoproteinassociated phospholipase A2, Lp-PLA2)水平升高與心血管疾病事件發(fā)生有密切的關系[5]。 要采用其他無創(chuàng)且行之有效的方法， 就目前來看在冠脈嚴重狹窄患者血清中生化指標與動脈粥樣硬化嚴重程度之間的相關的研究報道較少。 因此本探究討論CHD 患者血清C1q/CTRP1、Lp-PLA2、人巨噬細胞趨化蛋白-1 (Monocyte chemotactic protein1, MCP-1) 的變化趨勢及其與動脈粥樣硬化嚴重程度的關系。

1 材料和方法

1.1 研究對象 選取2017 年12 月至2021 年1 月醫(yī)院收治CHD 患者150 例作觀察， 根據CCTA 結果將患者分為輕中度狹窄組和重度狹窄組； 同階段在本院接受健康體檢的50 例人員作為研究的對照組，納入標準：（1）病患經CCTA 確診，參考冠心病診斷標準[6]；（2）無心肌梗死發(fā)作史；（3）所有受試者血清生化指標等相關資料完備。 排除標準：（1）精神障礙患者不便于溝通；（2）有服用抗生素、降脂藥的病歷史；（3）合并感染性疾病或者自身免疫性疾病的病人；（4）妊娠期及哺乳期的婦女。 根據CCTA 結果將患者分為輕中度狹窄組和重度狹窄組，其中輕中度狹窄組（50%<血管狹窄<75%）患者有70 例；重度狹窄組（血管狹窄≥75%）患者有80 例。 選取同期健康體檢者50 例作為對照組。 患者性別、 年齡等基線資料比較均無統(tǒng)計學上差異（P＞0.05），具有可比較性。 見表1。

表1 一般資料（±s）

表1 一般資料（±s）

組別 n 男/女 年齡 平均動脈壓(mmHg) 體質量指數(kg/m2)重度狹窄組輕中度狹窄組對照組t/χ2 P 值80 70 50 41/39 36/34 27/23 0.107 0.948 57.38±11.74 56.62±9.56 56.96±14.28 0.239 0.811 99.84±9.14 101.76±9.51 97.36±9.56 1.929 0.055 26.68±3.74 26.23±4.17 25.87±3.68 1.573 0.117

1.2 觀察指標 全部受試者均禁食8~12 h，第二日清晨空腹采集5 mL 靜脈血，3000 r/min 離心10 min 后，取血清分裝于EP 管中，-80℃冰箱保存，待成批后檢測。（1）血清C1q：采用免疫透射比濁法檢測， 試劑由蘇州立禾生物醫(yī)學工程公司提供。CTRP1 采用酶聯免疫吸附法 (Enzyme linked immunosorbent assay； ELISA)檢測（試劑盒：上海酶聯生物科技有限公司）；（2） 血清Lp-PLA2 檢測選用AU5800 型全自動生化儀 （貝克曼庫爾特有限公司）和德賽試劑及配套校準品；（3）血清MCP-1 水平檢測則以2 500 r/min，10 min 離心后分離血清并采用上述（2）中自動生化分析儀進行測定。 過程由專業(yè)人士嚴格按照儀器和試劑說明書進行規(guī)范操作。

1.3 統(tǒng)計學處理 用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件輸入采集數據及統(tǒng)計學分析，計量資料以（±s）表示；3 組間的比較借助SigmaStat 3.5 軟件分析；有差異者再進行兩兩比較，選用t 或χ2進行檢驗比較；選用受試者工作ROC 曲線來評價血清中C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1 單獨及聯合診斷水平預測CHD 患者影響因素的價值；采用多因素Logistic 回歸分析冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度的影響因素；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象血清C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1水平比較 150 例CHD 患者行CCTA 檢查存在不同程度的冠狀動脈粥樣硬化， 輕中度狹窄組和重度狹窄組患者分別為70、80 例； 重度狹窄組血清C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1 水平高于輕中度狹窄組、健康對照組(P<0.05)，輕中度狹窄組以上指標水平高于健康對照組(P<0.05)。 見表2。

表2 研究對象血清C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1 水平比較（±s）

表2 研究對象血清C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1 水平比較（±s）

注：與重度狹窄組比較，輕中度狹窄組血清C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1 水平均有統(tǒng)計學差異，aP<0.05； 健康對照組血清C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1 水平有差異，bP<0.05。

組別 n重度狹窄組輕中度狹窄組對照組F 值P 值80 70 50 C1q/CTRP1 LP-PLA2(ng/mL)11.35±2.01 9.13±1.94a 7.48±1.25b 72.915<0.001 141.27±12.35 126.14±16.51a 114.42±15.78b 260.794<0.001 MCP-1(pg/mL)536.47±11.57 504.23±11.68a 486.32±12.76b 299.438<0.001

2.2 受試者ROC 曲線 CHD 患者血清中C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1 單獨及聯合診斷預測危險因素的AUC 分別為0.901、0.795、0.794、0.935，95%CI 分 別 為0.860~0.941、0.728~0.861、0.717~0.871、0.902~0.968， 截斷值為8.68、126.32 ng/mL、110.96 pg/mL。 且聯合診斷的AUC 高于各指標單獨診斷。 見圖1、表3。

表3 血清C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1 的效能

圖1 血清C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1 水平的ROC 曲線

2.3 多因素Logistic 回歸分析 以CHD 患者是否為重度狹窄狀態(tài)為因變量， 以血清C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1 為自變量。 其結果顯示，C1q/CTRP1≥8.68、Lp-PLA2≥126.32 ng/mL、MCP-1≥110.96 pg/mL 是CHD 動脈粥樣硬化嚴重程度的危險因素（P<0.05）。 見表4。

表4 Logistic 回歸分析

3 討論

研究表明在全球范圍，CHD 是導致人們殘疾和死亡的主要疾病之一； 而炎癥細胞因子在CHD的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用[7]。 冠狀動脈粥樣硬化是診斷CHD 的主要病理依據，在致使血管內皮功能紊亂發(fā)病的危險因素中， 巨噬細胞和內皮細胞表面的變性，繼而低密度脂蛋白的沉積、機體產生炎癥反應[8]。 這一系列涉及泡沫細胞的形成、脂質沉積、纖維帽降解等過程，炎癥反應的激活直接參與泡沫細胞的形成， 并能影響脂質沉積和纖維帽降解過程，但具體的調控機制尚不明確；冠狀動脈粥樣硬化越嚴重， 發(fā)生嚴重冠脈狹窄的可能性增大，冠脈狹窄的處理難度隨之增加[9]。 因此尋找關于CHD 動脈粥樣硬化嚴重程度的標志物有助于拓展治療思路[10]。

近年來新發(fā)現CTRP1 是一種分泌型蛋白，也是重要的脂肪因子； 通過調節(jié)炎癥在多種心血管疾病中發(fā)揮關鍵作用[11]。 血清中C1q/CTRP1 是血補體系統(tǒng)中的重要因子、 也是腫瘤壞死因子相關蛋白家族主要成員之一[12]，CHD 病患體內炎性反應與動脈粥樣硬化程度的發(fā)生、發(fā)展密切相關。 本研究結果顯示， 重度狹窄組血清C1q/CTRP1 水平高于輕中度狹窄組、健康對照組，輕中度狹窄組以上指標水平高于健康對照組； 可能的原因是由于血管內皮細胞和平滑肌細胞受到損傷， 導致血管內部有炎性反應發(fā)生，C1q/CTRP1 升高，進而導致動脈粥樣硬化愈發(fā)嚴重。

Lp-PLA2 是一種血管特異性炎癥因子[13]，具有雙重特性；主要是通過細胞（如巨噬細胞、T 淋巴細胞等）分泌而成，不但可以進行水解炎癥介質（如血小板活化因子）、發(fā)揮抗動脈硬化作用，還可以水解氧化低密度脂蛋白內氧化磷脂， 從而導致患者的動脈粥樣硬化[14]。在本研究CHD 患者Lp-PLA2 水平較健康對照人員逐漸升高；且Logistic 回歸分析顯示冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度與Lp-PLA2 水平呈一定的相關性； 這也反映病患血清中Lp-PLA2水平升高是引發(fā)CHD 患者動脈粥樣硬化嚴重程度的危險因素。

MCP-1 是最重要的單核細胞趨化因子， 是刺激單核或者巨噬細胞合成細胞因子， 從而導致促進動脈粥樣硬化嚴重程度的發(fā)生[15]；說明MCP-1可能在動脈粥樣硬化嚴重過程中的重要影響因素。 本研究中重度狹窄組血清MCP-1 水平高于輕中度狹窄組、健康對照組，而且輕中度狹窄組以上指標水平高于健康對照組。 三者血清生化指標水平升高均可導致血管內皮細胞活動的規(guī)律發(fā)生紊亂，從而促進炎癥細胞浸潤，使得CHD 患者動脈粥樣硬化程度逐漸嚴重。 本研究還對借助多因素Logistic 回歸分析方法，對CHD 病患冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度相關性進行了分析， 結果顯示C1q/CTRP1≥8.68、Lp-PLA2≥126.32 ng/mL、MCP-1≥110.96 pg/mL 是CHD 動脈粥樣硬化嚴重程度的危險因素。 CHD 患者血清中C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1 聯合診斷預測危險因素的AUC 為0.935，95%CI 為0.902~0.968，且聯合診斷的AUC 高于各指標單獨診斷； 說明通過多重血清生化指標聯合誘導炎癥細胞活化， 從而導致冠心病動脈硬化病變的過程； 但是在臨床上對于存在上述危險因素的患者應早期診斷， 并給予有效的干預， 以降低CHD 患者動脈粥樣硬化嚴重程度的危險性。

綜上所述，CHD 患者血清中C1q/CTRP1、Lp-PLA2、MCP-1 水平與其動脈粥樣硬化嚴重程度密切相關，可作為CHD 診斷和預后的篩選和定期監(jiān)測的指標。 由于本文研究存在一定的不足點，因例數有限、缺少中心比較、沒有將更多常規(guī)CHD 因素納入比較分析研究，后續(xù)的研究尚需增加樣本，以確保以后的研究更具代表性。