尼可地爾聯(lián)合通心絡(luò)治療老年冠狀動(dòng)脈慢血流患者的臨床研究

韋偉,徐巧玲,石麗威,杜大勇,李巍,柳楊,馮攀

中國人民解放軍第三〇五醫(yī)院,a 心臟中心,b 藥局,北京 100017

冠狀動(dòng)脈慢血流(CSF)現(xiàn)象是指冠狀動(dòng)脈造影(CAG)時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯的冠脈狹窄病變,但出現(xiàn)造影劑灌注到遠(yuǎn)端血管時(shí)速度出現(xiàn)明顯延遲的現(xiàn)象[1-3]。研究認(rèn)為CSF現(xiàn)象與內(nèi)皮功能損傷引起冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙及舒張功能異常有關(guān)[4-5],肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)、血漿一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素1(ET-1)是反映血管內(nèi)皮功能重要指標(biāo),超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是體內(nèi)炎癥標(biāo)志物,也被認(rèn)為與內(nèi)皮功能不全和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[6]。本研究旨在探討尼可地爾聯(lián)合通心絡(luò)對(duì)老年CSF患者的內(nèi)皮功能的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月至2019年1月在中國人民解放軍第三〇五醫(yī)院心內(nèi)科住院經(jīng)CAG檢查診斷為CSF患者106例。將106例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，各53例。對(duì)照組中男34例,女19例;年齡(68.9±6.0)歲。治療組中男35例,女18例;年齡(70.1±5.9)歲。2組患者性別、年齡、吸煙史、體重指數(shù)等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)中國人民解放軍第三五醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡65～80歲;②認(rèn)知功能正常;③具有心絞痛的臨床癥狀;④經(jīng)CAG檢查后證實(shí)冠狀動(dòng)脈無明顯狹窄,經(jīng)校正心肌梗死榕栓試驗(yàn)(TIMI)幀數(shù)計(jì)數(shù)(CTFC)法測(cè)定冠狀動(dòng)脈中任意一支和(或)多支主要冠狀動(dòng)脈血管(前降支、回旋支、右冠)的CTFC值≥27幀者,則納入冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象(SCFP)組。排除標(biāo)準(zhǔn):①冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)或經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)后者;②器質(zhì)性心臟病者,如先天性心臟病、心臟瓣膜病、心肌病、心肌炎以及慢性肺源性心臟病等;③冠狀動(dòng)脈痙攣、冠狀動(dòng)脈夾層、冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張者;④冠狀動(dòng)脈心肌橋者;⑤嚴(yán)重的心功能不全,美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅲ級(jí)及以上者;⑥肝功能不全、腎功能不全者;⑦腫瘤、自身免疫性疾病、急性或慢性感染者;⑧精神神經(jīng)系統(tǒng)異常病史等者。

1.3 分組與治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療:阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))100 mg,每日1次;阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))20 mg,每晚1次。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾(日本中外制藥株式會(huì)社生產(chǎn),5 mg,每日3次)和通心絡(luò)(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司,每次2粒,每天3次)。2組患者均在CAG術(shù)后第1天即開始服用相關(guān)藥物,且2組患者均治療觀察6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 CTFC值判讀 于治療前和治療6個(gè)月后,由專業(yè)人員對(duì)入選的所有患者冠狀動(dòng)脈血流速度進(jìn)行分析判讀。判讀結(jié)果由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管介入醫(yī)師完成。

1.4.2 測(cè)定FMD 測(cè)定基礎(chǔ)血流量和基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑,計(jì)算FMD。即通過測(cè)量肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能指標(biāo)FMD可間接反映冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能。受試者測(cè)試前休息10 min,記錄肱動(dòng)脈后壁內(nèi)膜顯示最清楚時(shí)的肱動(dòng)脈前后內(nèi)膜間距離的基礎(chǔ)值(D1值),將血壓計(jì)袖帶充氣加壓至300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),持續(xù)5 min,快速放氣后60～90 s內(nèi)測(cè)定肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D2值),測(cè)試3個(gè)心動(dòng)周期后取平均值,肱動(dòng)脈FMD=(D2-D1)/D1×100%。

1.4.3 測(cè)定ET-1、NO和hs-CRP 對(duì)照組及治療組患者入院時(shí)空腹12 h抽取患者清晨靜脈血,測(cè)定血清ET-1、NO和hs-CRP的水平,服藥6個(gè)月后空腹12 h再次抽取患者清晨靜脈血,復(fù)查血清ET-1、NO和hs-CRP。采用ELISA試劑盒進(jìn)行檢測(cè),操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.4 臨床療效比較 治療前、后心絞痛緩解情況,療效判定標(biāo)準(zhǔn):(1)顯效:心絞痛癥狀幾乎完全消失,或者持續(xù)時(shí)間、發(fā)作次數(shù)降幅≥80%;(2)有效:心絞痛持續(xù)時(shí)間、發(fā)作次數(shù)降幅介于50%～79%之間;(3)無效:心絞痛持續(xù)時(shí)間、發(fā)作次數(shù)降幅<50%。治療的有效率=(顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)× 100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后CTFC值比較 治療組治療后各支冠狀動(dòng)脈血流速度均較治療前明顯提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。治療組治療后的上述指標(biāo)與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后校正TIMI幀數(shù)計(jì)數(shù)的比較幀)

2.2 2組患者治療前后FMD、ET-1、NO和hs-CRP比較 對(duì)照組與治療組治療前FMD、ET-1、NO和hs-CRP水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療前后比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組之間對(duì)比,經(jīng)治療6個(gè)月后治療組FMD、NO升高水平以及ET-1、hs-CRP降低水平均較對(duì)照組明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后FMD、ET-1、NO和hs-CRP水平比較

2.3 2組患者臨床療效比較 對(duì)照組顯效率、總有效率分別為30.19%、52.83%,而治療組顯效率、總有效率分別為50.94%、92.45%,治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者臨床療效比較

2.4 2組患者不良反應(yīng) 對(duì)照組不良反應(yīng)包括肌痛1例,發(fā)生率為1.89%(1/53),治療組包括頭痛2例,發(fā)生率為3.77%(2/53),2組不良反應(yīng)對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)調(diào)整用藥方案后2組不良反應(yīng)均消失。

3 討論

隨著CAG的廣泛開展,越來越多老年CSF患者被發(fā)現(xiàn),臨床表現(xiàn)多為心絞痛的反復(fù)發(fā)作、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、惡性心律失常甚至心源性猝死等,預(yù)后較差[7-9]。既往研究發(fā)現(xiàn)抗心絞痛及調(diào)脂等藥物治療對(duì)部分CSF患者有一定效果,但療效不理想[10]。本研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于老年CSF患者,常規(guī)藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合尼可地爾和通心絡(luò)治療6個(gè)月后,可明顯提高冠狀動(dòng)脈血流速,顯著改善其心絞痛癥狀、有效緩解病情。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率僅3.77%，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

CSF的發(fā)病機(jī)制仍不確切,可能是多種因素共同作用的結(jié)果,微血管功能障礙、早期的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、血小板活性與功能異常、遺傳與變異等被認(rèn)為是CSF發(fā)生的重要環(huán)節(jié)[11-12],其中炎癥反應(yīng)引起冠狀動(dòng)脈微血管病變以及血管內(nèi)皮功能不良,進(jìn)而可導(dǎo)致微血管功能障礙。hs-CRP是機(jī)體敏感的炎癥標(biāo)志物之一,研究表明血清hs-CRP水平與CSF的發(fā)生呈正相關(guān)[13]。尼可地爾是ATP敏感的K+通道開放劑,可升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷、促進(jìn)K+外流、降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,進(jìn)而松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管,改善血管內(nèi)皮功能。研究表明尼可地爾可通過多途徑減少血管內(nèi)斑塊中炎癥細(xì)胞、抑制炎癥反應(yīng)表達(dá)而降低炎癥介質(zhì)水平[14]。通心絡(luò)主要成分為蜈蚣、全蝎、蟬蛻、水蛭、降香、酸棗仁、赤芍、人參、冰片、土鱉蟲等。通心絡(luò)具有抗炎、抗氧化、擴(kuò)張血管、抗血栓形成、改善內(nèi)皮功能等多效性。本研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于老年CSF患者,常規(guī)藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合尼可地爾和通心絡(luò)治療6個(gè)月后,反映內(nèi)皮功能改善的FMD、NO指標(biāo)明顯升高,而ET-1及hs-CRP水平明顯降低,證實(shí)經(jīng)治療后血管內(nèi)炎癥反應(yīng)降低,從而調(diào)整、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞及微血管功能障礙。

綜上所述,對(duì)于老年CSF患者,常規(guī)藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合尼可地爾和通心絡(luò)治療,可通過抑制炎癥反應(yīng)、降低心肌氧耗、改善血管內(nèi)皮功能等機(jī)制,擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、降低冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力、增加冠狀動(dòng)脈血流量,最終達(dá)到減輕CSF心絞痛癥狀的效果,其臨床應(yīng)用安全、有效。本研究的不足之處為單中心研究,樣本量較小,代表性比較局限,今后可增加樣本來源,行多中心、大樣本研究,提高研究結(jié)果的可信性