血管衰老及其干預(yù)策略

羅鵬程,張存泰

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,武漢430030

我國人口已超過13 億,作為世界上人口最多的國家,中國在未來將面臨人口老齡化問題。預(yù)計2030年,我國人口將達到14.6億,而65歲以上人口將占總?cè)丝诘?6%[1]。心血管疾病發(fā)病率隨年齡的增加呈上升趨勢,且以老年人多見。2020年國家心血管病中心發(fā)布的《中國心血管健康與疾病報告2019》再次指出:心血管疾病仍然是導(dǎo)致我國居民死亡的首要原因,已成為重大的公共衛(wèi)生問題[2]。血管衰老在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,是多種心血管疾病的重要病理學(xué)基礎(chǔ),重視血管衰老對于心血管系統(tǒng)疾病防治具有重要意義。

1 年齡相關(guān)性心血管疾病

在心血管疾病風(fēng)險因素維持不變的情況下,僅根據(jù)人口老齡化增長速度進行預(yù)測,2010年至2030年間每年的心血管事件將增加50%以上;在納入血壓、高膽固醇、糖尿病等風(fēng)險因素后將會在此基礎(chǔ)上繼續(xù)增加23%。每年增加的冠心病死亡人數(shù)中有三分之二或更多發(fā)生在65歲以上的老年人群。因此,老齡化顯著增加我國心血管疾病負擔(dān),日益增多的老年心血管疾病患者也給我國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來巨大的挑戰(zhàn)[3]。

2 血管衰老的定義及其相關(guān)疾病

2.1 血管衰老的定義 血管衰老是從分子、細胞到組織水平的錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控,涉及多種機制、多個疾病,任何單獨層面的理解都是片面和有限的。目前認識尚處于低水平階段,因此國際上尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過多年對于模型動物以及人體血管結(jié)構(gòu)及功能的探究,我們制定了國內(nèi)首部《血管衰老臨床評估與干預(yù)中國專家共識》。在共識中明確了血管衰老的定義:衰老的血管在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為膠原纖維沉積增加、彈性纖維增加且無序、平滑肌細胞排列紊亂和內(nèi)膜增厚;在功能上表現(xiàn)為僵硬度增加、對血管舒張因子的敏感性降低、對血管收縮因子的敏感性增加和血管新生能力降低。在臨床上，血管衰老主要表現(xiàn)為動脈硬化。血管衰老會增加一系列血管退行性疾病的易感性[4]。

2.2 血管衰老相關(guān)疾病

2.2.1 動脈粥樣硬化 對于老年人而言,隨著年齡增加血管衰老發(fā)生率明顯增加,血管衰老增加了動脈粥樣硬化的易感性。年齡是動脈粥樣硬化的獨立危險因素,流行病學(xué)研究表明,即使在完全排除因生活方式引起的危險因素外,高齡依然是導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生的最重要因素。隨著單細胞測序技術(shù)興起,研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)存在大量衰老內(nèi)皮細胞(Endothelial cells,ECs)及衰老的血管平滑肌細胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs),證實了血管衰老能夠加速動脈粥樣硬化病變[5]。目前普遍認為血管衰老與動脈粥樣硬化事件鏈相互促進,動脈粥樣硬化及血管衰老存在共同的風(fēng)險因素,同時在機制方面，細胞衰老是兩者共同的發(fā)病機制，見表1。內(nèi)皮細胞衰老不僅在局部通過衰老分泌表型改變(SASP)招募更多單核-巨噬細胞遷移入內(nèi)膜下演變?yōu)榕菽毎?還能夠通過分泌外泌體調(diào)控平滑肌細胞及炎癥細胞表型轉(zhuǎn)化,誘導(dǎo)斑塊形成。平滑肌細胞則更為復(fù)雜,一方面平滑肌細胞會通過增加分泌表型功能加速脂質(zhì)池形成,但在另一方面平滑肌細胞增生及合成膠原纖維能夠維持斑塊穩(wěn)定。

表1 血管衰老(動脈硬化)與動脈粥樣硬化的區(qū)別

研究發(fā)現(xiàn),衰老的平滑肌細胞凋亡增加,促進斑塊的不穩(wěn)定,增加斑塊破裂風(fēng)險。Kirkland 教授使用Senolytics選擇性清除小鼠體內(nèi)衰老細胞能夠防治動脈粥樣硬化發(fā)展,改善衰老血管舒張功能[6]。我們的實驗也表明,通過延緩血管衰老能夠防治動脈粥樣硬化病變。血管衰老能夠影響動脈粥樣硬化病變,但是具體機制亟待探索,破譯血管衰老是降脂、抗炎基礎(chǔ)上開發(fā)防治動脈粥樣硬化新療法的基石。

2.2.2 血管鈣化 血管鈣化是指血管部位的異常鈣鹽沉積,流行病學(xué)調(diào)查顯示,在70歲以上的人群中,93%的男性和75%的女性均有不同程度的血管鈣化,這是造成惡性心血管事件發(fā)生的主要原因之一,同時也會顯著增加介入血運重建困難性,導(dǎo)致術(shù)后遠期事件居高不下,目前尚無有效治療手段,給社會造成了巨大的經(jīng)濟和醫(yī)療負擔(dān)[7]?；蛐酒难芯勘砻?人類VSMCs在復(fù)制型衰老過程中伴隨促成骨樣轉(zhuǎn)化的BMP2、SPP1等基因表達增加。衰老的ECs能夠在有害因素脅迫刺激下通過內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Endothelial-mesenchymal transition,EndMT)獲得成骨樣分化潛能,或通過旁分泌VSMCs成骨樣轉(zhuǎn)化,與動脈粥樣硬化病變密切相關(guān)。目前,血管鈣化是否是血管在衰老和病理環(huán)境下發(fā)生和發(fā)展的病理性結(jié)果尚存在諸多爭議,但血管鈣化難以逆轉(zhuǎn),早期發(fā)現(xiàn)并延緩血管衰老對于防治血管鈣化具有重要意義。

2.2.3 心房顫動及心力衰竭 血管本身不僅是滋養(yǎng)心臟的通道,也為時刻做功、大量耗能的心臟提供必須的營養(yǎng)及氧氣,血管結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的遠端阻力增加也顯著影響心臟功能。隨年齡增長，健康人心臟發(fā)生如下衰老變化:左心室肥厚、左心室舒張充盈壓升高、左心室射血能力和心率儲備能力下降、心律失常等[8]。血管衰老導(dǎo)致動脈硬化和動脈壁增厚,收縮壓升高和脈壓增大,血管內(nèi)皮功能障礙,即血流動力學(xué)衰老綜合征,冠狀動脈促進動脈粥樣硬化斑塊形成,冠狀動脈血流下降,冠狀動脈左心室儲備功能下降,心功能的減退。衰老相關(guān)左心室質(zhì)量和左心室硬度的增加,導(dǎo)致左心室舒張末期充盈壓升高,引起射血分數(shù)保留的心力衰竭。此外,舒張末期充盈壓升高導(dǎo)致左心房擴大,左心房壓升高,使心臟易發(fā)生心房顫動。心房顫動舒張期充盈時間縮短,減輕心房收縮對左心室充盈的影響,從而易發(fā)生射血分數(shù)保留的心力衰竭。因此,無明顯心臟病的老年人左心室肥厚、心房顫動和心力衰竭發(fā)生率明顯高于年輕人。

2.2.4 高血壓 高血壓的發(fā)生與血管衰老速度有著內(nèi)在的聯(lián)系,可能與隨著年齡增長發(fā)生的血管重塑有關(guān)。早發(fā)血管衰老(Early vascular aging,EVA)是高血壓的一個重要特征。血管衰老和高血壓間相互作用、互為因果。血管衰老是心血管事件的獨立危險因素,一方面高血壓引起動脈壁損傷導(dǎo)致血管衰老,另一方面血管衰老又是收縮壓升高的主要原因,尤其是老年人?？傊?血管衰老在臨床上與高血壓密切相關(guān)[9]。與此同時,高血壓本身會加速血管衰老,從而易發(fā)生靶器官并發(fā)癥。早期識別并干預(yù)血管衰老對高血壓的防治非常重要。

2.2.5 周圍血管疾病(PAD) PAD是一種慢性肢體缺血性疾病,臨床上將心腦血管疾病以外的血管疾病統(tǒng)稱為周圍血管病。目前的研究表明,在世界范圍內(nèi),PAD的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加。在哈欽森-吉爾福德-早衰綜合征患者中,血管性早衰和早發(fā)PAD之間的關(guān)系已經(jīng)得到了很好的證明。這一概念也得到了一項針對55歲以下個體的前瞻性研究支持,該研究發(fā)現(xiàn),心血管疾病風(fēng)險因子數(shù)量增高與血管衰老的進展有關(guān)。即使排除危險因素,血管衰老也會導(dǎo)致大血管和微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能改變。血管衰老也與內(nèi)皮功能障礙和血管僵硬度增加有關(guān),這2點在PAD病變中都得到了證實[10]。這可能與氧化應(yīng)激、慢性炎癥、代謝失調(diào)等危險因素有關(guān)。

2.2.6 其他系統(tǒng)性疾病 血管對于維持各器官行使正常功能發(fā)揮重要作用。研究表明在生物體內(nèi),各個器官的衰老速度具有顯著異質(zhì)性,而血管衰老在機體整體性衰老過程中占據(jù)核心地位。血管衰老會加速其他器官系統(tǒng)衰老速度,因此,血管衰老可能是加速疾病產(chǎn)生的始動環(huán)節(jié)。如阿爾茨海默病、肌少癥、慢性腎病、腦卒中等疾病都與血管衰老密切相關(guān)[11-12]。19世紀(jì)卡薩尼斯曾提出“人與血管同壽”的觀點,因此重視血管衰老不僅在于血管本身,而且能夠從衰老角度對其他系統(tǒng)性疾病進行防治。

3 血管衰老臨床評估

血管衰老臨床評估除記錄患者個體所具備的危險因素外,主要包括有創(chuàng)和無創(chuàng)2種方法,無創(chuàng)技術(shù)具有持續(xù)發(fā)展及開展的簡便性,本文主要對無創(chuàng)方法進行概述。

3.1 脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV) PWV是指心臟泵出血液時形成動脈搏動波沿動脈血管壁由近心向遠心端的傳導(dǎo)速度,通過測量2個記錄部位的距離與脈搏波傳導(dǎo)時間比值而得到。PWV是基于當(dāng)動脈硬化時由心臟輸出的血液產(chǎn)生的波動(脈搏波)的傳導(dǎo)速度加快這一機制,動脈血管僵硬程度越高PWV越大。隨增齡,大動脈彈性成分的減退,管壁增厚,動脈進行性擴張,動脈僵硬度增加,PWV增高,中央彈性動脈隨年齡增加較外周動脈更顯著,PWV與Framingham血管年齡評級積分正相關(guān),對冠心病診斷有較高預(yù)測價值[13]。目前,PWV被認為是評價血管僵硬度的金標(biāo)準(zhǔn),是血管損傷的一個重要指標(biāo)。PWV數(shù)值可用來間接反映多種模式動物和臨床患者血管衰老情況。

3.2 動脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(FMD) 而內(nèi)皮細胞作為血管的第一道天然屏障,在血管衰老過程中同樣發(fā)揮重要作用。內(nèi)皮細胞衰老過程中NO釋放減少,導(dǎo)致內(nèi)皮舒張功能受損,血管舒張能力減弱。FMD檢測原理是用超聲測量在受到切應(yīng)力的作用下肱動脈直徑暫時的變化[14]。肱動脈舒張功能正常參考值≥10%,血管舒張功能值越高表示受檢者血管內(nèi)皮功能越好;肱動脈舒張功能< 10%提示血管內(nèi)皮功能受損,血管舒張功能值越低表示血管內(nèi)皮功能越差。

3.3 內(nèi)膜及其中層增厚(IMT) IMT采用高頻B 型超聲探頭測定的動脈腔-內(nèi)膜界面與中膜-外膜界面之間的距離,IMT增厚是血管衰老的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)改變。頸總動脈IMT是心腦血管風(fēng)險的獨立預(yù)測指標(biāo)。頸動脈IMT每增加0.1 mm,患者發(fā)生心肌梗死的危險性可增加11%。在健康人群,IMT隨增齡呈現(xiàn)逐漸增加趨勢;在有動脈粥樣硬化性心血管危險因素的人群中,血管衰老加速,IMT的增長速度也加快。

4 血管衰老的機制和干預(yù)措施

4.1 血管衰老機制 提及衰老,首先需要明確的是“衰老”并不是一種疾病,但衰老會增加機體的脆弱性,是觸發(fā)各種疾病的始動環(huán)節(jié)。因此,對于血管衰老的研究并未提出明確的單一誘發(fā)因素。除了年齡增長外,各種不良的生活方式因素都會通過增加體內(nèi)氧化應(yīng)激、炎癥、DNA損傷、端粒酶縮短等共同機制促進血管細胞衰老并不斷累積,最終導(dǎo)致血管衰老出現(xiàn)[15]。因此,合理控制危險因素是重要且合理的。需要注意的是,在臨床上常有年輕患者行血管造影后發(fā)現(xiàn)血管功能低下、結(jié)構(gòu)紊亂,符合早發(fā)血管衰老的特征；詢問病史后常發(fā)現(xiàn)這類患者生活環(huán)境中存在的危險因素并不突出,提示個體的基因差異對血管衰老的進程具有重要調(diào)控作用,但關(guān)鍵調(diào)控基因亟待探索。隨著高通量組學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展,單細胞測序技術(shù)補充了傳統(tǒng)組織塊測序的不足,解決了細胞異質(zhì)性問題,聯(lián)合時空多組學(xué)分析,有望對血管衰老的機制進行探究。

4.2 尋找血管衰老分子標(biāo)志物 生物標(biāo)志物(Biomarker)是指可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細胞及亞細胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生物指標(biāo),具有非常廣泛的用途。生物標(biāo)志物可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評價新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性。盡管國內(nèi)外關(guān)于衰老的機制研究已取得階段性進展,如端粒、SASP等影響細胞發(fā)生衰老的重要機制,及Sirtuin、mTOR等調(diào)控細胞衰老的熱門靶點,但目前仍缺乏有效的早期識別衰老及早期干預(yù)衰老的方式和方法。血管是維持組織和器官功能的基礎(chǔ),闡明血管在衰老進程中基因及蛋白組的變化,有利于發(fā)現(xiàn)干預(yù)血管衰老及其他組織器官衰老的靶點。因此,結(jié)合多組學(xué)聯(lián)合分析的方法,圍繞多種血管衰老的細胞和動物模型,對血管衰老進程中內(nèi)皮功能變化及血管平滑肌細胞的表型轉(zhuǎn)化機制進行全面分析,將成為今后衰老研究的前沿方向。另外,目前血管衰老的研究多停留在細胞和動物水平,研究結(jié)果難以順利向臨床轉(zhuǎn)化。因此,需要從血管衰老人群出發(fā),結(jié)合自然衰老及應(yīng)激性衰老等不同的衰老模型,尋找能夠識別血管衰老的生物標(biāo)志物,并在體外及在體水平驗證其分子機制,為早衰人群的識別及抗血管衰老的新策略提供理論基礎(chǔ)。我們實驗室團隊通過血管早衰家系與年輕血管家系行蛋白組學(xué)分析及對比,發(fā)現(xiàn)Fibulin-1、Lumica有望成為血管衰老的特異性標(biāo)志物。通過組織特異性敲除的模式動物,進一步對其功能進行探究,為篩選血管早衰的生物標(biāo)志物提供重要理論基礎(chǔ)。

4.3 防治血管衰老藥物開發(fā) 老年醫(yī)學(xué)研究的一個重要目標(biāo)是開發(fā)藥物和干預(yù)措施,防治衰老相關(guān)性疾病。基于對生命現(xiàn)象與疾病機制的全面認識,衰老表象下重要的分子結(jié)構(gòu)功能、信號通路、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)正逐步被發(fā)現(xiàn)和認識。闡明衰老的特征及機制,既有利于對生命現(xiàn)象更深層次的理解,也將極大促進和拓展我們延長健康壽命的方法和手段。然而,衰老是一個極其復(fù)雜的生物學(xué)過程,試圖通過調(diào)控衰老關(guān)鍵機制,重建體內(nèi)穩(wěn)態(tài),實現(xiàn)健康衰老仍存在巨大挑戰(zhàn)。盡管已有多項研究證實多種藥物(如雷帕霉素等)可延緩器官功能衰退及延長小鼠的壽命,但這些藥物均未在臨床試驗中取得有效證明。而以選擇性清除衰老細胞的Senolytics療法在延長模式動物生存期方面展示強大潛力,引起了新一輪抗衰老藥物的研發(fā)熱潮,建立和發(fā)展基于衰老新機制的藥物研發(fā)與篩選平臺已刻不容緩。我們團隊基于組學(xué)分析結(jié)果,揭示一系列小分子化合物對于血管組織的干預(yù)靶點并探索其抗血管衰老的作用機制;初步在臨床上驗證TZ、NMN抗血管衰老尤其是降低血管硬度的安全性和有效性。

5 展望

深入研究血管衰老的機制以及血管衰老在各種疾病中的作用,明確參與血管衰老進程的關(guān)鍵信號和分子及其調(diào)控方式,尋找血管衰老特異性的分子標(biāo)記,以血管衰老為切入點開發(fā)相關(guān)疾病的干預(yù)措施,形成靶向防治血管衰老相關(guān)疾病的新方法具有重大的科學(xué)意義