血清VCAM-1、IL-18 與重癥肺炎患者肺部感染評(píng)分的相關(guān)性

張亞平

（平頂山市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南 平頂山 467000）

重癥肺炎患者常伴有急性呼吸衰竭、 休克等多種癥狀，病情危重，進(jìn)展速度快，目前以抗生素作為主要治療手段，但病死率仍居高不下，預(yù)后較差[1]。 相關(guān)研究指出，重癥肺炎患者的病死率約為25%~50%，若患者可在早期接受有效評(píng)估，并積極實(shí)施相應(yīng)治療，可有效促進(jìn)良性預(yù)后[2]。 臨床肺部感染評(píng)分（Clinical pulmonary infection score，CPIS）是一種綜合臨床、 影像學(xué)和微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)等多個(gè)方面評(píng)估肺炎患者肺部感染嚴(yán)重程度的評(píng)分，近年來已被廣泛應(yīng)用于評(píng)估重癥肺炎患者的病情程度和預(yù)后， 并且該評(píng)分也可作為預(yù)測患者使用抗生素治療時(shí)應(yīng)該調(diào)整或停止用藥的評(píng)分系統(tǒng)，有助于指導(dǎo)患者后續(xù)治療[3-4]。 但CPIS 評(píng)分涉及體溫、 分泌物等多個(gè)方面的評(píng)估， 評(píng)估環(huán)節(jié)復(fù)雜繁瑣，且存在人為主觀因素影響導(dǎo)致結(jié)果偏倚，臨床應(yīng)用受限[5]。 因此，需要尋找與重癥肺炎患者CPIS評(píng)分相關(guān)的指標(biāo)， 以作為輔助評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度、指導(dǎo)后續(xù)治療的新靶點(diǎn)。 血清血管細(xì)胞黏附分子-1（Vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）是免疫球蛋白超家族中的成員之一，可介導(dǎo)淋巴細(xì)胞、 嗜酸性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞與血管內(nèi)皮的相互作用，促進(jìn)炎癥細(xì)胞向病灶部位遷移[6]。 白介素 （Interleukin，IL）-18 是白介素家族中的常見成員，在炎癥反應(yīng)中可發(fā)揮促炎作用[7]。 因此，結(jié)合VCAM-1 和IL-8 與炎癥反應(yīng)的關(guān)系， 分析二者與重癥肺炎患者CPIS 評(píng)分存在一定的相關(guān)性，或更有利于評(píng)估患者病情，指導(dǎo)后續(xù)治療方案的擬定?；诖?， 本研究重點(diǎn)分析血清VCAM-1、IL-18 與重癥肺炎患者CPIS 評(píng)分的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究實(shí)施已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。 選取2020 年1 月至2021 年4 月醫(yī)院收治的120 例重癥肺炎患者， 全部患者及家屬對(duì)研究知情，且簽署同意書。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）重癥肺炎符合 《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016 年版）》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)血液檢查、影像學(xué)檢查等確診。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他感染性疾病者；（2） 免疫功能障礙、 凝血功能障礙者；（3）合并惡性腫瘤者；（4）呼吸衰竭難以控制者；（5）近1 個(gè)月內(nèi)應(yīng)用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等藥物治療者。 120 例患者中男62 例，女58 例；年齡40~66 歲，平均年齡（55.50±4.81）歲；體溫35.90~39.10 ℃，中位體溫37.40（36.70，38.10）℃。

1.2 方法

1.2.1 重癥肺炎患者CPIS 評(píng)分及分組方法 全部患者均于治療前評(píng)估CPIS 評(píng)分[9]，共包括體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、分泌物、氣體交換指數(shù)、X 胸片浸潤影及氣管吸取物培養(yǎng)等6 個(gè)條目，采用0~2 分計(jì)分制，總分12 分，分值≤6 分表明患者肺部感染程度低，分值＞6 分則表明患者肺部感染程度仍較重， 調(diào)整用藥方案。 將全部患者依據(jù)CPIS 評(píng)分結(jié)果分為觀察組（＞6 分）和對(duì)照組（≤6 分）。

1.2.2 基線資料調(diào)查方法 由研究人員設(shè)計(jì)一般資料調(diào)查問卷， 詢問患者及其家屬， 并記錄一般情況，內(nèi)容包括：（1）性別（男，女）；（2）年齡；（3）吸煙史：吸煙指數(shù)≥400，吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)；（4）飲酒史：飲酒時(shí)間＞5 年，每日飲酒量：男性≥40 g，女性≥20 g；（5）體重指數(shù)（Body mass index，BMI）：BMI=體重（kg）÷身高2（m）；（6）合并高血壓：參照指南進(jìn)行判定[10]；（7）體溫。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測方法 全部患者均于治療前采集空腹靜脈血12 mL，分為6 支試管（使用抗凝管采集血漿檢測的指標(biāo)，并進(jìn)行混合、靜置等相應(yīng)處理）。 （1）血常規(guī)：取1 支試管，使用長沙英泰儀器有限公司的TD4A 型低速醫(yī)用離心機(jī)進(jìn)行離心處理，以3 000 r/min 的離心速度共離心10 min，離心半徑15 cm，離心后使用日本希森美康XS-800i血細(xì)胞分析儀測定血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（White Blood Cell count，WBC）。 （2）空腹血糖（（Fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）：取1 支試管，經(jīng)離心機(jī)進(jìn)行離心處理， 以3 000 r/min 的離心速度共離心10 min，離心半徑15 cm，離心完畢后取血漿待檢。 使用成都斯馬特科技有限公司的SD1全自動(dòng)干式生化分析儀測量患者FBG 水平。（3）降鈣素原（Procalcitonin，PCT）：取1 支試管，經(jīng)離心機(jī)進(jìn)行離心處理，以3 000 r/min 的速度離心（離心半徑15 cm）10 min 后取血清待檢。 使用北京索萊寶科技有限公司的試劑盒，采用免疫發(fā)光法測定PCT水平。（4）C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）：取1 支試管，經(jīng)離心機(jī)進(jìn)行離心處理，以1 500 r/min離心（離心半徑10 cm） 5 min，取上清液待檢。使用Olympus AU2700 型全自動(dòng)生化分析儀測定CRP水平；（5）血清VCAM-1、IL-18：取2 支試管，經(jīng)離心機(jī)進(jìn)行離心處理，以3 000 r/min 離心（離心半徑15 cm） 10 min，離心完畢后取血清待檢。 使用美國ADL 公司的試劑盒， 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定VCAM-1 水平； 使用上海研越生物科技有限公司的試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定IL-18水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的資料以表示，組間用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料用百分比表示， 采用χ2檢驗(yàn)； 血清VCAM-1、IL-18 對(duì)重癥肺炎患者肺部感染評(píng)分的影響采用Logistic 回歸分析檢驗(yàn)；繪制受試者工作曲線（Receiver operator characteristic curve，ROC），檢驗(yàn)血清VCAM-1、IL-18 水平評(píng)估重癥肺炎患者肺部感染程度的價(jià)值，以曲線下面積（Area Under Curve，AUC） 評(píng) 價(jià)：AUC ≤0.50 為 無 評(píng) 估 價(jià) 值，0.50＜AUC＜0.70 為評(píng)估價(jià)值較低，0.70≤AUC≤0.90 為評(píng)估價(jià)值中等，AUC＞0.90 為評(píng)估價(jià)值較高；P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 重癥肺炎患者CPIS 評(píng)分情況 本研究納入的120 例重癥肺炎患者的中位CPIS 評(píng)分為4.00（2.00，6.75）分，其中有24 例患者分值＞6 分，占比為20.00%（24/120），96 例患者分值≤6 分，占比為80.00%（96/120）。

2.2 患者基線資料、 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比 觀察組VCAM-1、IL-18、PCT 和CRP 水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間其他基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 患者基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比（n，%）

2.3 各指標(biāo)對(duì)重癥肺炎患者CPIS 評(píng)分的影響 將基線資料與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析結(jié)果得到有意義的變量（均為連續(xù)變量）作為自變量，將重癥肺炎患者CPIS 評(píng)分作為因變量 （1=＞6 分，0=≤6 分），經(jīng)Logistic 回歸分析結(jié)果顯示， 重癥肺炎患者治療前的血清CRP、VCAM-1、IL-18 平高是患者CPIS 評(píng)分高的危險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.05），見表2。 森林圖顯示，在與重癥肺炎患者高CPIS 評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)因素中，CRP 是關(guān)聯(lián)強(qiáng)度最大因素 （OR=2.298，95% CI 1.324~3.987，P＜0.05）。 見圖1。

圖1 各指標(biāo)對(duì)重癥肺炎患者CPIS 評(píng)分的影響森林圖

表2 各指標(biāo)對(duì)重癥肺炎患者CPIS 評(píng)分的影響回歸分析結(jié)果

2.4 血清VCAM-1、IL-18 評(píng)估重癥肺炎患者肺部感染程度的價(jià)值 以重癥肺炎患者CPIS 評(píng)分作為因變量（1=＞6 分，0=≤6 分），將血清VCAM-1、IL-18作為檢驗(yàn)變量， 繪制ROC 曲線圖顯示， 血清VCAM-1、IL-18 單獨(dú)及聯(lián)合評(píng)估重癥肺炎患者肺部感染程度的AUC 均＞0.7，有一定評(píng)估價(jià)值，且以聯(lián)合評(píng)估的價(jià)值最好。 見表3、圖2。

圖2 血清VCAM-1、IL-18 評(píng)估重癥肺炎患者肺部感染程度的的ROC 曲線圖

表3 血清VCAM-1、IL-18 評(píng)估重癥肺炎患者肺部感染程度的價(jià)值

3 討論

重癥肺炎病情危重，常涉及多個(gè)系統(tǒng)受損，預(yù)后較差， 可見為患者制定針對(duì)性治療方案意義重大。 CPIS 評(píng)分是近年來在肺炎患者中得以廣泛應(yīng)用的一種評(píng)分，可協(xié)助評(píng)估肺部感染情況，指導(dǎo)合理使用抗生素治療，促使患者更加快速康復(fù)[11]。 但有大量研究提出，CPIS 評(píng)分中的胸部X 線表現(xiàn)無法區(qū)分急性肺損傷或外傷引起的肺部浸潤， 導(dǎo)致CPIS 評(píng)分應(yīng)用價(jià)值受限， 并且該評(píng)分中的多個(gè)變量易存在過度診斷情況， 準(zhǔn)確性和特異度欠佳[12]。CRP、PCT 是臨床既往常用于評(píng)估重癥肺炎患者病情、預(yù)后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但研究顯示，CRP、PCT 在患者受到感染、 創(chuàng)傷及手術(shù)等多個(gè)因素影響時(shí)均會(huì)發(fā)生升高情況，特異性較差[13]。因此，還需尋找更多可協(xié)助評(píng)估重癥肺炎患者肺部感染程度的相關(guān)指標(biāo)，以進(jìn)一步提高用藥準(zhǔn)確性，促進(jìn)良性預(yù)后。

血清VCAM-1 是一種判斷內(nèi)皮細(xì)胞是否受損的炎性指標(biāo)，可誘導(dǎo)免疫耐受，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展過程中[14]。 IL-18 是一種促炎介質(zhì)，與機(jī)體的細(xì)胞免疫、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)，在炎性疾病進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[15]。 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組VCAM-1、IL-18 水平均高于對(duì)照組，且經(jīng)進(jìn)一步經(jīng)Logistic 回歸分析結(jié)果顯示， 重癥肺炎患者治療前的血清VCAM-1、IL-18 平高是患者CPIS 評(píng)分高的危險(xiǎn)因素，表明不同CPIS 評(píng)分的重癥肺炎患者VCAM-1、IL-18、水平存在差異，初步證實(shí)重癥肺炎患者血清VCAM-1、IL-18 水平與CPIS 評(píng)分具有相關(guān)性。究其原因：血清VCAM-1 可增強(qiáng)單核和T 淋巴細(xì)胞活性，促進(jìn)細(xì)胞間相互作用，加強(qiáng)免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)免疫耐受，促使炎性因子水平升高，從而加重重癥肺炎患者的肺部感染程度[16-17]。 IL-18可誘導(dǎo)干擾素-γ 的生成， 促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cell，NK）和T 細(xì)胞增殖，加強(qiáng)細(xì)胞毒性，繼而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死因子-α、IL-2 等多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，引起過度的輔助型T 細(xì)胞1 免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肺組織嚴(yán)重受損，促使重癥肺炎患者的疾病進(jìn)展，肺部感染程度高[18]。 最后，本研究經(jīng)ROC 曲線圖顯示，血清VCAM-1、IL-18單獨(dú)及聯(lián)合評(píng)估重癥肺炎患者肺部感染程度的AUC 均＞0.7，有一定評(píng)估價(jià)值，且以聯(lián)合評(píng)估的價(jià)值最好。表明未來或可通過檢測血清VCAM-1、IL-18 水平評(píng)估重癥肺炎患者肺部感染程度， 也可作為重癥肺炎患者的治療靶點(diǎn)之一， 通過抗炎等治療方法，降低重癥肺炎患者肺部感染程度，改善預(yù)后。 由此可見，臨床可通過監(jiān)測重癥肺炎患者的血清VCAM-1、IL-18 水平，并與CPIS 評(píng)分相互結(jié)合評(píng)估患者的肺部感染程度，提高評(píng)估準(zhǔn)確性，進(jìn)一步指導(dǎo)后續(xù)抗生素用藥方案， 降低抗生素過度使用引起的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)， 更利于促進(jìn)患者的病情轉(zhuǎn)歸，改善預(yù)后。

但本研究也存在一定的局限性， 如VCAM-1和IL-18 在重癥肺炎的發(fā)生、發(fā)展過程中可能存在協(xié)同作用，但二者協(xié)同作用的具體機(jī)制尚不明確，還需未來開展更多、更深入的研究進(jìn)一步分析、證實(shí)。

綜上所述， 血清VCAM-1、IL-18 與重癥肺炎患者CPIS 評(píng)分具有相關(guān)性， 臨床可將CPIS 評(píng)分和血清VCAM-1、IL-18 評(píng)分相互結(jié)合評(píng)估肺部感染情況，提高用藥準(zhǔn)確性。