藥物涂層球囊在冠狀動(dòng)脈大血管原位及長(zhǎng)病變中的應(yīng)用

閆希貴，彭懷明，鄭勇，黃春萍，劉文民，楊德業(yè)

1.杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，浙江 杭州 310015；2.亭湖區(qū)人民醫(yī)院 呼吸科，江蘇 鹽城 224001；3.杭州市疾病預(yù)防控制中心，浙江 杭州 310015

隨著冠心病發(fā)病率的增加及冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）的發(fā)展，近10年我國(guó)PCI手術(shù)量保持在15%～20%的年均增長(zhǎng)率[1]。目前，藥物洗脫支架（drug-eluting stent, DES）置入仍是PCI的絕對(duì)主導(dǎo)方式。支架依靠所攜帶的抗增殖藥物達(dá)到抑制平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞增殖的目的；抗增殖藥物需要聚合物才能結(jié)合于支架表面，并控制藥物以一定速度緩慢釋放。然而，支架的聚合物涂層和金屬殘留可引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)新生動(dòng)脈粥樣硬化形成[2]。藥物涂層球囊（drug-coated balloon, DCB）無(wú)此殘留，僅在局部單次釋放抗增殖藥物，能快速吸收且達(dá)到長(zhǎng)期抑制效果，從而減少內(nèi)膜炎癥反應(yīng)、抑制血管內(nèi)膜增生、降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[3]，可治療支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis, ISR）、冠脈原發(fā)小血管病變和分叉病變。此外，由于DCB治療后抗血小板治療時(shí)間短，雙聯(lián)抗血小板僅需1～3個(gè)月，故對(duì)于腎功能不全、老年及高危出血傾向的患者亦適用。

在臨床中，DCB也逐漸被應(yīng)用到治療冠狀動(dòng)脈大血管原位原發(fā)病變，但由于隨訪時(shí)間較短，相關(guān)研究的報(bào)道較少，其療效尚存在爭(zhēng)議[4]。此外，目前缺乏關(guān)于DCB治療冠狀動(dòng)脈大血管原位長(zhǎng)病變的相關(guān)研究?；诖?，本研究選取杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院冠狀動(dòng)脈大血管原位病變患者進(jìn)行回顧性研究，探討DCB治療大血管原位原發(fā)病變，包括合并冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變的療效，旨在為DCB的臨床應(yīng)用積累更多經(jīng)驗(yàn)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年4月至2020年12月在杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科診治的患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①DCB治療的冠狀動(dòng)脈大血管原位原發(fā)病變，且均完成了冠脈造影（coronary artery angiography, CAG）復(fù)查；②根據(jù)國(guó)際DCB共識(shí)小組[5]和《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[6]推薦，冠狀動(dòng)脈大血管病變（large vessel disease, LVD）定義為病變血管參考直徑≥2.8 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因ISR應(yīng)用DCB治療的患者；②DCB術(shù)中予以補(bǔ)救性支架置入的患者。納入的冠心病患者均在術(shù)前簽署介入手術(shù)知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 收集患者的基線資料：包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、收縮壓（systolic blood pressure, SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）、心率（heart rate, HR）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）、血脂、肌酐（creatinine,Cre）、尿酸（uric acid, UA）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricle ejection fraction, LVEF）、冠心病家族史、既往吸煙史、高血壓史、糖尿病史、PCI史、冠心病類型、DCB術(shù)中基線特征及術(shù)后抗栓策略等。

1.2.2 DCB介入治療流程：遵循以國(guó)際DCB應(yīng)用共識(shí)為藍(lán)本發(fā)布的《藥物涂層球囊治療冠心病最新專家共識(shí)》[7]建議的操作流程。所有患者均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療，即拜阿司匹林100 mg 1次/d+氯吡格雷負(fù)荷量300 mg，后為75 mg 1次/d，或替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg，后90 mg 2次/d。由于病變預(yù)處理的滿意與否直接關(guān)系到DCB應(yīng)用即刻成功率和遠(yuǎn)期治療效果，因此預(yù)擴(kuò)張球囊由小到大循序漸進(jìn)對(duì)病變進(jìn)行擴(kuò)張，然后選用非順應(yīng)球囊、雙導(dǎo)絲球囊、棘突球囊、切割球囊等特殊球囊進(jìn)行病變預(yù)處理，隨后冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予適量硝酸甘油后進(jìn)行評(píng)估。病變預(yù)處理后需滿足：殘余狹窄＜30%；TIMI血流3級(jí)；未出現(xiàn)血流限制性?shī)A層。如滿足上述條件，則選用與血管直徑大小比例為1:1的DCB，長(zhǎng)度比處理后的病變兩端各長(zhǎng)2～3 mm，防止地理性缺失（geographic loss）；DCB以7～14 atm的壓力加壓擴(kuò)張，擴(kuò)張時(shí)間30～60 s，DCB治療后的成功標(biāo)準(zhǔn)與前述預(yù)處理滿足條件相同[6]。

1.2.3 隨訪及指標(biāo)觀察：收集所有入選患者術(shù)前、術(shù)后即刻及隨訪三個(gè)不同時(shí)刻的CAG圖像，采用QCA分析軟件測(cè)量冠脈靶血管病變處的病變長(zhǎng)度（mm）、參考血管直徑（mm）、最小管腔直徑（minimum luminal diameter, MLD）、直徑狹窄程度、面積狹窄程度、術(shù)后即刻內(nèi)徑獲得（acute gain）=術(shù)后即刻MLD-術(shù)前MLD、晚期管腔丟失（late lumen loss,LLL）=術(shù)后即刻MLD-術(shù)后隨訪MLD、凈內(nèi)徑獲得（net gain）=術(shù)后隨訪MLD-術(shù)前MLD。每處病變測(cè)量3次，取其平均值。測(cè)得3個(gè)不同時(shí)刻的數(shù)據(jù)后，進(jìn)行前后對(duì)照，評(píng)估DCB療效；根據(jù)靶血管病變長(zhǎng)度，將入選患者分成2組，即病變長(zhǎng)度＜20 mm組（n=45）和病變長(zhǎng)度≥20 mm組（n=35），比較2組數(shù)據(jù)，進(jìn)而評(píng)估DCB治療冠狀動(dòng)脈大血管原位長(zhǎng)病變的療效。終點(diǎn)事件包括：靶血管病變血運(yùn)重建（target lesion revascularization, TLR）和主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACE）。TLR定義為：隨訪復(fù)查CAG提示靶病變直徑狹窄程度≥50%伴隨心肌缺血相關(guān)癥狀或無(wú)缺血癥狀但直徑狹窄程度≥70%，需要再次對(duì)靶病變進(jìn)行處理；MACE定義為：急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常及心源性死亡等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 運(yùn)用SPSS11.5 軟件分析，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以例和率表示，患者參考血管直徑、最小管腔直徑、直徑狹窄程度、面積狹窄程度等指標(biāo)在術(shù)前、術(shù)后即刻、隨訪三個(gè)不同時(shí)刻的比較采用配伍組設(shè)計(jì)的方差分析，兩兩比較采用LSD法。不同病變長(zhǎng)度組間比較采用多元方差分析Hotelling’s Trace。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線資料 本研究共入選80 例患者，年齡38～87歲，男57例（71.2%），女23例（28.8%）。患者病史、冠心病類型及血壓、HR、BMI、LVEF、HbA1C、血脂、腎功能等指標(biāo)詳見(jiàn)表1。

2.2 患者DCB術(shù)的基線特征 入選患者的80處病變?nèi)繛閱为?dú)DCB治療，未補(bǔ)救性置入支架，DCB直徑為3.0～3.5 mm。在預(yù)擴(kuò)球囊的選擇上，20.00%使用了非順應(yīng)球囊，26.25%使用了雙導(dǎo)絲球囊，23.75%使用棘突球囊，36.25%使用了切割球囊。DCB術(shù)中冠狀動(dòng)脈靶病變夾層的發(fā)生率為8.75%（7/80），包括A型夾層2處，B型夾層2處和C型夾層3處，3例C型夾層的患者在術(shù)中評(píng)估血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR），均提示病變遠(yuǎn)端血流不受限，未補(bǔ)救性植入支架（見(jiàn)表2）。

表2 80例患者DCB術(shù)的基線資料

2.3 不同病變長(zhǎng)度患者基線特征比較 將病變長(zhǎng)度＜20 mm組和病變長(zhǎng)度≥20 mm組的基線資料進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，2組患者基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 2組不同病變長(zhǎng)度患者基線資料比較

2.4 臨床隨訪及QCA分析結(jié)果

2.4.1 臨床隨訪結(jié)果：隨訪（15.89±9.34）個(gè)月。DCB治療后隨訪期間，無(wú)患者發(fā)生急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心源性死亡及卒中。所有隨訪患者中未出現(xiàn)再次靶血管病變血運(yùn)重建病例。

2.4.2 患者靶血管相關(guān)指標(biāo)在術(shù)前、術(shù)后即刻及隨訪時(shí)的比較：3個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間靶血管參考血管直徑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.615，P=0.076）。3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間MLD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=823.584，P＜0.001），其中，術(shù)后即刻和隨訪時(shí)MLD均遠(yuǎn)大于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），而術(shù)后即刻與隨訪時(shí)MLD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.014，P=0.774）。3個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間直徑狹窄程度、面積狹窄程度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），其中，術(shù)后即刻和隨訪時(shí)直徑狹窄程度、面積狹窄程度均遠(yuǎn)小于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），術(shù)后即刻與隨訪時(shí)直徑狹窄程度、面積狹窄程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 80例患者冠狀動(dòng)脈造影定量分析結(jié)果（±s）

表4 80例患者冠狀動(dòng)脈造影定量分析結(jié)果（±s）

與術(shù)前比：aP＜0.05

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2.4.3 不同病變長(zhǎng)度組患者靶血管相關(guān)指標(biāo)比較：總體比較，病變長(zhǎng)度≥20 mm的患者與＜20 mm的患者指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.822，P=0.062）。兩組各指標(biāo)比較發(fā)現(xiàn)，病變長(zhǎng)度≥20 mm組在術(shù)后即刻直徑狹窄程度、術(shù)后即刻面積狹窄程度、隨訪時(shí)直徑狹窄程度及隨訪時(shí)面積狹窄程度方面大于病變長(zhǎng)度＜20 mm組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。其余指標(biāo)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 不同病變長(zhǎng)度組患者靶血管相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表5 不同病變長(zhǎng)度組患者靶血管相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

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3 討論

在過(guò)去的數(shù)十年里，冠狀動(dòng)脈介入治療經(jīng)歷了“從無(wú)到有”的時(shí)代，時(shí)至今日DES置入仍應(yīng)被看作是冠狀動(dòng)脈介入治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)永久殘留物的存在，支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)仍居高不下。因此，如何在保證患者的安全性及治療有效性的前提下，實(shí)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈介入治療的“從有到無(wú)”，即減少甚至無(wú)器械遺留，是心臟介入醫(yī)師和冠心病患者本人均迫切需求的。DCB治療因無(wú)器械在體內(nèi)存留，被認(rèn)為可以使ISR患者獲益，IA級(jí)證據(jù)[8]。2020年，DCB用于冠狀動(dòng)脈疾病治療的國(guó)際共識(shí)指出：除ISR外，DCB可能適用于原位冠狀動(dòng)脈疾病的治療[5]。特別是小血管（≤2.75 mm或＜2.8 mm）原位病變前期兩項(xiàng)大型試驗(yàn)顯示，DCB治療效果不劣于第二代DES[9-10]；對(duì)于某些特殊患者來(lái)說(shuō)，DCB治療較DES可能更具優(yōu)勢(shì)，比如冠心病合并糖尿病的患者，這類患者冠脈介入治療后并發(fā)癥發(fā)生率較高，DCB可能優(yōu)選于DES，但有待進(jìn)一步研究證實(shí)；另外對(duì)于合并高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，原位病變予以DCB-only治療后，推薦雙聯(lián)抗血小板治療4周，出血事件發(fā)生率相對(duì)較低，DCB治療更顯優(yōu)勢(shì)；關(guān)于分叉病變，ESC指南建議主支置入DES，對(duì)邊支行DCB治療可能優(yōu)于血管成形術(shù)；對(duì)于急性冠脈綜合征患者，有研究[11-12]發(fā)現(xiàn)DCB的治療效果不劣于置入支架，但DCB應(yīng)避免用于血管造影有明顯血栓的患者；此外，對(duì)于冠狀動(dòng)脈大血管（≥2.8 mm）原位原發(fā)病變，指南指出DCB治療似乎安全有效，但目前仍證據(jù)不足。

在本研究中，所納入的冠狀動(dòng)脈病變均符合大血管原位病變相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果顯示，患者術(shù)后即刻和隨訪時(shí)的MLD均明顯大于術(shù)前，且隨訪時(shí)的MLD較術(shù)后即刻差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甚至在部分患者中隨訪時(shí)的MLD大于術(shù)后即刻；患者術(shù)后即刻和隨訪的管腔狹窄程度遠(yuǎn)小于術(shù)前，隨訪時(shí)的管腔狹窄較術(shù)后即刻差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，納入患者在隨訪過(guò)程中，無(wú)急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心源性死亡、卒中及嚴(yán)重出血等事件發(fā)生，無(wú)TLR病例出現(xiàn)，LLL為（-0.01±0.26）mm。以上結(jié)果均說(shuō)明，DCB用于治療冠狀動(dòng)脈大血管原位原發(fā)病變，管腔丟失及再狹窄率較低，治療安全、有效。

本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外關(guān)于DCB處理冠狀動(dòng)脈大血管原位病變的相關(guān)研究結(jié)果一致甚至更好[13-14]。其原因可能包括：第一，相對(duì)于其他研究，本研究在病變的預(yù)處理上更多選用了特殊類型的球囊。對(duì)于斑塊負(fù)荷較重、鈣化纖維化嚴(yán)重的病變，我們往往選擇直徑較小的球囊，逐級(jí)擴(kuò)張，以便減少大血管的彈性回縮及嚴(yán)重夾層的出現(xiàn)。納入患者所使用的特殊球囊包括：非順應(yīng)性球囊（16/80）、雙導(dǎo)絲球囊（21/80）、棘突球囊（19/80）及切割球囊（29/80）。這類球囊可增加靶病變的即刻管腔獲得，減少嚴(yán)重夾層及血腫的發(fā)生率，提高靶病變對(duì)于抗增殖藥物的攝取，從而提高了DCB的療效。在一項(xiàng)關(guān)于DCB治療冠脈大血管原位病變的研究中，納入222例患者，其中45例進(jìn)行了CAG隨訪，術(shù)中40%的靶病變預(yù)處理選用了切割球囊或棘突球囊，平均隨訪10個(gè)月，無(wú)一例出現(xiàn)TLR及MACE[15]。第二，對(duì)于靶病變的處理，我們嚴(yán)格遵守相關(guān)操作流程。在對(duì)靶病變進(jìn)行預(yù)處理后，造影結(jié)果需滿足以下條件，方可進(jìn)行DCB治療，條件包括：殘余狹窄＜30%、TIMI血流3級(jí)、未出現(xiàn)血流限制性?shī)A層等。本研究認(rèn)為，在上述條件中，靶病變血管遠(yuǎn)端血流是否達(dá)到TIMI血流3級(jí)尤為重要。相關(guān)專家共識(shí)指出，對(duì)于擬行DCB治療的靶病變，在進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張后，若出現(xiàn)夾層或管腔擴(kuò)張有限，測(cè)量其血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）可能有用，F(xiàn)FR數(shù)值≥0.80，可能是恰當(dāng)?shù)腫6]。另有一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，血流不受限的夾層有可能更好地促進(jìn)病變對(duì)DCB抗增殖藥物的吸收及晚期管腔擴(kuò)大[16]。在本研究中，有3例患者在預(yù)處理后出現(xiàn)C型夾層，但其遠(yuǎn)端血流仍為TIMI血流3級(jí)，術(shù)中FFR數(shù)值均≥0.80，未補(bǔ)救性植入支架。最后，不同的心血管治療中心選擇藥物球囊的種類及工藝不同、隨訪時(shí)間不同及患者冠心病危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)情況存在差異也許是本研究較其他相關(guān)研究結(jié)果更好的原因之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究對(duì)象術(shù)后即刻MLD為（2.56± 0.34）mm，CAG隨訪時(shí)MLD為（2.58±0.33）mm，LLL為（-0.01±0.26）mm。在納入的80處病變中，有39處（49%）造影隨訪時(shí)的MLD大于DCB術(shù)后即刻直徑[（2.68±0.26）mmvs.（2.46±0.32）mm，P＜0.001]，說(shuō)明這部分患者的晚期管腔內(nèi)徑不僅沒(méi)有丟失，反而出現(xiàn)晚期管腔擴(kuò)大現(xiàn)象（正性重構(gòu)），這與國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究一致。KLEBER等[17]在對(duì)于DCB治療冠狀動(dòng)脈小血管原位病變的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，部分患者（69%）發(fā)生管腔的正性重構(gòu)現(xiàn)象[（1.75±0.55）mmvs.（1.91±0.55）mm，P＜0.001]，其中33%的患者病變晚期管腔內(nèi)徑獲得超過(guò)0.2 mm。國(guó)內(nèi)學(xué)者在關(guān)于DCB治療冠狀動(dòng)脈大血管原位病變的臨床效果觀察中，也得出了同樣的結(jié)論[18]。這種現(xiàn)象的機(jī)制目前尚不明確，主要認(rèn)為是DCB所攜帶的抗增殖藥物作用于血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，使其局部部分凋亡并抑制其增生；再者可能與血管愈合和斑塊回縮相關(guān)。

冠狀動(dòng)脈彌漫性長(zhǎng)病變?cè)诠谛牟≈械恼急葹?0%～30%。該類患者常合并多重危險(xiǎn)因素，如糖尿病、慢性腎臟疾病、老年人和女性等，其病變特點(diǎn)多為鈣化、扭曲、成角和多支血管病變。因此在對(duì)該類病變行PCI術(shù)的過(guò)程中，易發(fā)生夾層、支架貼壁不良、慢血流和無(wú)復(fù)流等并發(fā)癥，也是PCI術(shù)后發(fā)生ISR、TLR、支架內(nèi)亞急性血栓等不良事件的重要原因。前瞻性PEPCAD I研究是DCB治療高危小血管病變的首個(gè)臨床研究，結(jié)果顯示，對(duì)冠狀動(dòng)脈小血管長(zhǎng)病變患者應(yīng)用DCB-only治療，可減少術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥及LLL，降低MACE的發(fā)生率[19]。然而，目前鮮有關(guān)于DCB治療冠狀動(dòng)脈大血管原位長(zhǎng)病變的相關(guān)研究。本研究在關(guān)于長(zhǎng)短病變的分組對(duì)比中顯示，病變長(zhǎng)度≥20 mm的靶病變?cè)谛g(shù)后即刻直徑狹窄程度、面積狹窄程度及隨訪時(shí)直徑狹窄程度、面積狹窄程度方面均大于病變長(zhǎng)度＜20 mm組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但上述兩組病變?cè)贚LL方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（0.003±0.3）mmvs.（-0.03±0.23）mm，P=0.615]。這表明，雖然受冠狀動(dòng)脈大血管彌漫性長(zhǎng)病變的自身病變特點(diǎn)所限，在DCB治療的過(guò)程中，對(duì)靶血管的預(yù)處理往往不能達(dá)到對(duì)短病變的擴(kuò)張效果。但在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中，長(zhǎng)病變晚期管腔丟失與短病變相當(dāng)，同樣未出現(xiàn)TLR及MACE病例。再者，相較于DES，DCB在抗栓時(shí)間、手術(shù)操作復(fù)雜程度及手術(shù)成功率等方面均存優(yōu)勢(shì)。綜上所述，在冠狀動(dòng)脈大血管原位長(zhǎng)病變的介入治療中，DCB治療可能是一種較好的選擇。

本研究的局限性同樣存在，首先，作為一項(xiàng)單中心的回顧性研究，病例數(shù)相對(duì)較少；其次，本研究只納入了DCB治療冠狀動(dòng)脈大血管病變的數(shù)據(jù)，而沒(méi)有與DES相關(guān)數(shù)據(jù)的比較。所以，未來(lái)需要多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估DCB與第二代DES治療冠狀動(dòng)脈大血管原位病變及長(zhǎng)病變的療效。