脂代謝重編程在前列腺癌中的研究進展

曾凱，劉繼紅，李強，王勤章,

0 引言

前列腺癌（prostate cancer,PCa）是泌尿系最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在男性中僅次于肺癌[1]。雖然PCa發(fā)病率較高，但患者的整體預后生存卻存在較大的個體化差異，是一種異質(zhì)性很強的惡性腫瘤[2]。治療方面多根據(jù)腫瘤分期、預期壽命、健康狀態(tài)及主觀意愿與患者共同進行臨床決策[3-4]。據(jù)流行病學統(tǒng)計，雖然我國前列腺癌的發(fā)病率低于歐美國家，但中晚期前列腺癌所占比例頗高，多數(shù)患者，尤其對于晚期、復發(fā)及去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer,CRPC）患者只能選擇非手術(shù)或姑息性的治療方案[1]。因此，近年來研究的熱點和焦點主要集中在去勢抵抗性及進展期PCa，尤其對于神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（neuroendocrine prostate cancer,NEPC），臨床上尚無有效的治療藥物[5]。

隨著對PCa研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞代謝重編程與腫瘤侵襲進展、雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy,ADT）耐藥的關(guān)系更加密切。大量研究表明PCa細胞增殖較正常細胞更快，對能量需求更高，而能量的產(chǎn)生與細胞糖脂代謝存在密切的關(guān)系[6]。大多數(shù)腫瘤利用糖酵解產(chǎn)生的Warburg效應(yīng)為自身供能，而研究表明PCa細胞更傾向利用脂肪酸氧化途徑進行代謝重編程獲取能量物質(zhì)[7-8]。PCa代謝重編程是近幾年研究的熱點，除具有大多數(shù)腫瘤代謝的普遍特征以外，還具有其獨特的代謝特性，尤其是脂肪酸代謝途徑的改變。因此，本文就目前脂肪代謝在PCa中的最新進展進行綜述，探索靶向調(diào)控脂肪酸代謝通路的新方向，為PCa的診斷和治療提供可能的新策略。

1 脂質(zhì)代謝與前列腺癌的相關(guān)性

流行病學研究發(fā)現(xiàn)，男性肥胖患者PCa患病風險明顯高于體質(zhì)指數(shù)健康人群，同時總脂肪和飽和脂肪酸攝入量的增加與PCa的發(fā)生和進展也存在正相關(guān)性[9]。肥胖、高脂肪飲食與PCa發(fā)生發(fā)展的具體機制仍不十分明確。體外實驗表明，在前列腺癌細胞異種移植的小鼠中，投喂無脂肪飼料可顯著延長小鼠總生存期，并且延緩激素敏感性前列腺癌（hormone sensitive prostate cancer,HSPC）向CRPC的轉(zhuǎn)化[10]。不管是外源性的脂肪攝入還是腫瘤細胞對脂肪的利用改變均與PCa發(fā)生和進展相關(guān)。有研究指出，前列腺腫瘤細胞脂代謝紊亂在細胞質(zhì)形成脂質(zhì)堆積可加速PCa的疾病進展，并降低對多西他賽和ADT的耐藥性。化療藥物及ADT藥物進入細胞質(zhì)后被脂滴富集，進而阻礙藥物進入細胞核發(fā)揮功能作用[11]。因此，掌握PCa細胞脂肪代謝的特性能夠更好地尋找和設(shè)計靶向藥物進行治療，阻斷CRPC進展，降低PCa的耐藥和侵襲性發(fā)生。腫瘤細胞中能量代謝包括三大營養(yǎng)物質(zhì)的合成和分解兩個環(huán)節(jié)，受多種基因和酶的調(diào)控，見圖1。而脂肪酸的β氧化是PCa能量供應(yīng)的最主要途徑之一，相比其他腫瘤，PCa更依賴脂質(zhì)氧化作為其能量的主要來源，而對葡萄糖的攝取率相對降低，并且調(diào)控脂肪酸β氧化的關(guān)鍵酶基因的表達量也明顯增加。因此，這種獨特的能量代謝異質(zhì)性導致PET-CT對PCa的診斷敏感度不高[12]。此外，PCa的局部脂質(zhì)代謝也是近年來研究的熱點，經(jīng)直腸前列腺超聲和前列腺核磁檢查發(fā)現(xiàn)，前列腺周圍脂肪的厚度與PCa的病理分期和侵襲程度均呈正相關(guān)[13]。前列腺周圍脂肪越厚的患者手術(shù)后局部復發(fā)的可能性越大，研究發(fā)現(xiàn)PCa腺周脂肪與外周脂肪相比可分泌更多腫瘤驅(qū)動因子，例如IL-6、IL-8、IL-10、IFN、TNF和VEGF等[14]。同時PCa細胞也可調(diào)節(jié)腺周脂肪組織分泌侵襲性的細胞因子，而肥胖患者前列腺周圍脂肪厚度也明顯增加，該觀點也解釋了肥胖與PCa之間的關(guān)系。

圖1 前列腺癌細胞的能量代謝示意圖Figure 1 Energy metabolism patterns in prostate cancer cells

2 高脂血癥與前列腺癌的關(guān)系

有研究表明外周血甘油三酯、膽固醇及載脂蛋白水平與PCa的發(fā)生和疾病進展具有密切的關(guān)聯(lián)性[15]。體外實驗證實甘油三脂在細胞信號轉(zhuǎn)導中扮演著重要角色，可參與MEK/ERK和Akt途徑發(fā)揮致癌作用，調(diào)控細胞增殖、凋亡、細胞周期和脂質(zhì)代謝過程[16]。一項高質(zhì)量的薈萃分析對來自11個研究中心共15691例PCa患者進行了血脂監(jiān)測，結(jié)果表明外周血甘油三脂水平與PCa的分期分級呈正相關(guān)性[17]。另外一項回顧性隊列研究對843例行根治性前列腺癌切除術(shù)的患者進行長達3年的隨訪，結(jié)果表明血漿甘油三脂水平越高的患者術(shù)后復發(fā)風險越大，而膽固醇、載脂蛋白水平與PCa無明顯相關(guān)性[15]。甘油三脂可為脂代謝提供必需脂肪酸，然而PCa患者缺乏對低密度脂蛋白受體的調(diào)節(jié)，因此更加依賴對甘油三脂的攝取。此外，腫瘤細胞還可利用甘油三脂生成更多的前列腺素E2—一種腫瘤生長刺激因子。一項納入75萬例男性PCa的篩查性、前瞻性研究證實，總膽固醇＞240 mg/dL與＜160 mg/dL相比，PCa的患病風險明顯增加，并且血漿膽固醇水平與PCa的發(fā)病率呈正相關(guān)性[18]。膽固醇作為雄激素合成過程中的重要前體和激動劑，可刺激類固醇基因表達的上調(diào)，并通過影響類固醇的合成來促進PCa的發(fā)生及進展。此外，膽固醇還參與了細胞膜的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，是腫瘤細胞惡性增殖必需的成分之一[19]。Thysell等研究發(fā)現(xiàn)PCa合并骨轉(zhuǎn)移患者中有更高水平膽固醇，并證實轉(zhuǎn)移性骨腫瘤組織相比原發(fā)癌灶擁有更高的膽固醇生物利用度[20]?？梢钥闯?，膽固醇在腫瘤細胞增殖、膜動力、激素驅(qū)動中起到重要作用。然而，關(guān)于脂蛋白與PCa相關(guān)性的研究尚不多，有學者發(fā)現(xiàn)血漿高密度脂蛋白水平與低級別PCa呈負相關(guān)性，而低密度脂蛋白在PCa中起到保護作用，低密度脂蛋白可結(jié)合對氧磷酶降低其對自由基的清除能力。一項流行病學研究表明，對69735例男性進行血脂的長期監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，患有PCa的男性血漿高密度脂蛋白和載脂蛋白A1水平更低[21]。另外，研究他汀類藥物的使用對ADT治療晚期PCa的影響中顯示，他汀類降脂藥物對PCa是一種保護性因素，可顯著延長患者的總生存期[22]。他汀類藥物的作用機制是抑制膽固醇合成限速酶3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A，降低血漿膽固醇水平。另一項研究結(jié)果表明，長期服用他汀類藥物的患者，可降低根治性放療和手術(shù)后患者生化復發(fā)的風險[23]。但也有學者指出服用他汀類藥物的患者PCa發(fā)病率更高且具有更高的PCa等級[24]。綜上所述，血脂及各組分與前列腺癌的發(fā)生及進展之間存在著相關(guān)性，但研究結(jié)論尚存在一定爭議和不一致性，具體機制仍需進一步的研究。

3 脂肪酸合成酶與前列腺癌的關(guān)系

腫瘤組織的惡性生物學行為與其特殊的能量代謝密切相關(guān)。代謝異常的原因主要是控制代謝的關(guān)鍵酶表達失常導致酶活力的增高或降低。目前發(fā)現(xiàn)PCa中脂肪酸合成速率明顯高于正常組織，并且促進了PCa的侵襲和轉(zhuǎn)移。而脂肪酸合成酶（fatty acid synthase,FASN）是脂肪酸生物合成過程中關(guān)鍵酶，可將乙酰輔酶A、丙二酰輔酶A聚合成長鏈脂肪酸參與β氧化功能。已有研究證實多種腫瘤如結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌中FASN均呈高表達狀態(tài)，而FASN的高表達與疾病預后不良存在密切關(guān)系[25-26]。研究發(fā)現(xiàn)PCa組織中FASN蛋白和mRNA表達水平高于癌旁組織，此外FASN從正常前列腺、前列腺增生、HSPC到CRPC組織中表達量呈階梯性升高，表明FASN與PCa從啟動到進展侵襲階段都有較強的證據(jù)關(guān)系[27]。此外，De Piano等證實FASN的表達水平與PCa預后和病理分級、臨床分期也密切相關(guān)[28]。在FASN基因調(diào)控研究中發(fā)現(xiàn)固醇類調(diào)節(jié)元件蛋白（sterol regulatory element binding proteins,SREBPs）可上調(diào)FASN表達，加速脂肪酸從頭合成的代謝過程，SREBPs-FASN信號軸在PCa脂肪酸合成代謝中起到關(guān)鍵作用[26]。此外，有學者發(fā)現(xiàn)激活雄激素受體（androgen receptor,AR）可顯著上調(diào)SREBPs進而調(diào)控FASN的表達，促進PCa細胞脂肪酸合成并提供了腫瘤增殖所需的細胞膜磷脂成分，而在接受內(nèi)分泌治療后，阻斷AR-SREBPs-FASN信號通路可能抑制腫瘤增殖[29]。臨床中，早期HSPC患者在接受ADT治療后，外周血中甘油三酯和膽固醇含量明顯升高，增加了高脂血癥風險，這可能是由于ADT抑制ARSREBPs-FASN信號軸后減少了腫瘤及內(nèi)臟組織對脂肪酸的攝取[30]。還有研究發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3k/Akt）與細胞的信號轉(zhuǎn)導調(diào)控腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化、發(fā)展密切相關(guān)[31]。在腫瘤細胞中，PI3K多發(fā)生基因突變促進腫瘤進展，而PTEN可抑制PI3K/AKT通路。而在DU-145和PC-3前列腺癌細胞系中過表達PTEN或使用PI3K抑制劑可明顯抑制FASN表達，降低脂肪酸合成速率，抑制腫瘤細胞增殖[32]。因此，PI3K-Akt-FASN信號通路也成為治療PCa的有效靶點之一。然而還有研究表明抑制FAS活性可導致細胞周期停滯和（或）凋亡，達到抑制PCa細胞生長的效果，而使用FASN抑制劑奧利司他也可提高PCa對放療的敏感度[33]。可以看出，F(xiàn)ASN作為調(diào)控脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，參與了PCa的發(fā)生發(fā)展。充分認識FASN在PCa中的調(diào)控機制為我們提供了一種新的思路。

4 脂肪酸氧化關(guān)鍵酶與前列腺癌的關(guān)系

PCa能量代謝的異質(zhì)性表明，前列腺癌細胞惡性增殖的能量需求主要依賴脂質(zhì)燃料而非糖酵解。大量研究表明，脂肪酸氧化參與重要的腫瘤生物學過程，包括細胞增殖、抗凋亡、氧化應(yīng)激、致癌信號通路的激活及耐藥機制。在脂肪酸β氧化供能過程中，脂肪酸先?；芍］o酶A，然后脂酰輔酶A在肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（carnitine palmitoyltransferase,CPT）的催化作用下轉(zhuǎn)移進入線粒體內(nèi)參與氧化功能。CPT有CPT1和CPT2兩個亞型，其中CPT1位于線粒體外膜上，包含CPT1A、CPT1B和CPT1C三個亞型，主要作用是催化?；腿鈮A形成?；鈮A，而CPT2位于線粒體內(nèi)膜上參與形成?；o酶A[34-35]。CPT是脂肪酸β氧化過程中的限速酶，在多種腫瘤中異常高表達，促進了腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移。體外實驗中，Joshi等研究發(fā)現(xiàn)，在LNCAP、C4-2等前列腺癌細胞系中過表達CPT1A，可加速線粒體脂肪酸氧化速率，促進前列腺癌細胞增殖[36]。使用CPT1抑制劑乙莫克舍后可抑制LNCAP細胞增殖，而聯(lián)合使用脂酶抑制劑奧利司他降低前列腺癌細胞的增殖侵襲能力更顯著[37]。除CPT1A外，近年來以CPT1B為靶點的抗腫瘤研究也越來越多。Mierxiati等研究發(fā)現(xiàn)CPT1B過表達與PCa根治性手術(shù)后短期生化復發(fā)和不良預后存在顯著正相關(guān)性[38]。在體外實驗中過表達CPT1B可使C4-2細胞系對恩雜魯胺產(chǎn)生耐藥，因此，阻斷CPT1B可能是治療CRPC的另一個潛在靶點[38]。還有研究表明CPT1C在腫瘤組織中過表達也參與了腫瘤細胞的能量調(diào)節(jié)，同時AR也參與了相關(guān)通路的調(diào)控，但具體機制仍不十分明確[39]。隨著脂代謝與前列腺癌研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)脂肪酸氧化過程在腫瘤發(fā)展中起著重要的作用，但目前的研究尚處于起步階段，闡明腫瘤細胞脂肪酸氧化的特征仍需進一步探索。

5 調(diào)控前列腺癌脂代謝的關(guān)鍵基因

正常細胞能量代謝處于動態(tài)平衡中，而在PCa中能量和代謝失衡改變了這種穩(wěn)態(tài)關(guān)系。現(xiàn)階段的PCa組學研究已經(jīng)揭示了腫瘤特有的能量代謝異質(zhì)性，大量研究結(jié)果證實PCa更傾向利用脂肪酸氧化途徑提供能量[6-8]。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)能量代謝與前列腺癌ADT治療也存在密切關(guān)系，而脂代謝調(diào)節(jié)協(xié)同ADT可能成為治療PCa的有效手段[11]。從HSPC發(fā)展為CRPC再到NEPC，在整個病程中重要調(diào)控基因和AR的表達發(fā)生變化，從而改變細胞表型和PCa耐藥機制。Park等研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌細胞在向小細胞前列腺癌轉(zhuǎn)化過程中，腫瘤蛋白（TP53）基因起著重要的調(diào)控作用[40]。TP53作為一種重要的抑癌基因，在多個環(huán)節(jié)參與腫瘤的代謝調(diào)控。在能量代謝中，TP53編碼的P53蛋白可調(diào)控G6PD、PDK2、HK2等蛋白抑制糖酵解途徑和促進三羧酸循環(huán)[41]。而TP53基因缺失或突變會造成腫瘤細胞激活糖酵解途徑，可在缺氧情況下為腫瘤快速供能，還可以為腫瘤代謝提供豐富的底物。此外，P53突變還可抑制AMPK-ACCCPT1信號通路，阻礙脂肪酸進入線粒體參與β氧化，導致脂肪酸在細胞質(zhì)堆積。脂肪酸在體內(nèi)的代謝途徑除了參與β氧化外還包括脂肪酸攝取、碳鏈延長和脂肪酸的從頭合成。在PCa中TP53發(fā)生基因突變或缺失會引起脂肪酸去飽和酶和脂鏈延長酶活性的增加，加速脂鏈延長[42]。在前文脂肪酸合成中提及SREBPs可上調(diào)FASN表達，加速脂肪酸從頭合成的代謝過程，而SREBPs也參與了脂質(zhì)的碳鏈延長和從頭合成途徑[43]。而P53蛋白可通過多種機制調(diào)控SREBPs，干預PCa細胞脂肪酸代謝。除TP53外，視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（RB1）在前列腺癌細胞向小細胞前列腺癌分化中也起到重要作用[44]。一方面，腫瘤細胞RB1基因突變或缺失能夠激活脂肪酸合成途徑，還可促進脂肪酸碳鏈的延長；此外，RB1也可調(diào)控SREBPs干預脂肪酸從頭合成過程。以上研究表明SREBPs作為脂代謝過程中的重要調(diào)控因子，參與了PCa細胞的增殖、遷移和侵襲過程[45]。體外研究中，在LNCAP細胞中過表達SREBPs可增強腫瘤細胞的遷移和侵襲能力，而在C4-2B和22RV1兩種細胞系中敲減SREBPs后腫瘤細胞的遷移和侵襲能力隨之下降[46]。隨著對PCa代謝重編程研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)AKT1、MYC及缺氧誘導因子（Hypoxia inducible factor-1,HIF-1）與腫瘤代謝通路都存在重要關(guān)系。研究已經(jīng)證實AKT1是PCa疾病發(fā)生進展和耐藥的關(guān)鍵基因，其中PI3K-AKT-mTOR信號通路在維持CRPC中發(fā)揮著重要作用，同時該通路還參與了糖、蛋白質(zhì)及脂肪三大能量物質(zhì)代謝過程[47]。同時也發(fā)現(xiàn)AR與PI3K-AKT-mTOR通路間也存在緊密聯(lián)系，但具體機制仍不十分清楚，還需要進一步探索。還有研究表明在惡性程度更高的PC-3和DU145前列腺癌細胞中，HIF-1的表達明顯高于LNCAP細胞，可能是為適應(yīng)腫瘤細胞在快速增殖過程中造成局部缺氧環(huán)境誘導HIF-1表達水平的增加[48]。Chen等研究發(fā)現(xiàn)在缺氧環(huán)境中HIF-1可上調(diào)SREBPs轉(zhuǎn)錄促進PCa的脂肪代謝為細胞增殖提供能量，同時SREBPs的亞基SREBP2還可結(jié)合c-MYC基因啟動子區(qū)上調(diào)c-MYC促進腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移[49]?？梢钥闯觯ㄟ^對調(diào)控脂質(zhì)合成氧化代謝基因研究的不斷深入，提示脂代謝貫穿于整個PCa發(fā)生發(fā)展過程中，而更深入地了解脂代謝基因之間的相互作用關(guān)系及其在PCa中的作用機制將為PCa的治療開拓新思路。

6 總結(jié)與展望

脂質(zhì)代謝在PCa的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，能量重編程也是近年來PCa研究領(lǐng)域的熱點。深度掌握脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶和相關(guān)調(diào)控基因間的關(guān)系，對PCa早期診斷、精準靶向治療及獲得更好的疾病預后具有重要意義。隨著高通量測序、蛋白組學、基因組學和代謝組學等關(guān)鍵技術(shù)的不斷發(fā)展，近年來對于PCa的代謝重編程取得了突破性的進展。然而因PCa獨特的代謝異質(zhì)性（脂代謝），使得PCa代謝途徑和具體調(diào)控機制還有待更深入的研究，尤其掌握CRPC和NEPC能量代謝特點，可為晚期前列腺癌的臨床治療提供新的思路和方向。