ACEF評(píng)分聯(lián)合炎性因子評(píng)估小兒川崎病冠狀動(dòng)脈損害的臨床價(jià)值

彭 珍，閆孝永

川崎病是一種以全身中型、小型血管特異性炎癥為主的自身免疫性疾病，也稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，多見(jiàn)于0～5歲的兒童[1]。川崎病在世界范圍內(nèi)均有發(fā)生，亞裔人群中發(fā)病率最高，我國(guó)川崎病發(fā)病率逐年增加[2]。川崎病為全身性血管炎癥，易發(fā)生在冠狀動(dòng)脈，因此，川崎病患兒多伴有冠狀動(dòng)脈損害，嚴(yán)重者出現(xiàn)心肌梗死甚至死亡[3]。川崎病發(fā)病機(jī)制尚未明確，急性期炎性因子水平升高[4]。炎性因子種類(lèi)眾多，發(fā)揮主要作用的包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)等。年齡、肌酐和射血分?jǐn)?shù)(age，creatinine and ejection fraction，ACEF)評(píng)分對(duì)心血管疾病的危險(xiǎn)分層有重要的參考意義[5]。本研究觀察ACEF評(píng)分聯(lián)合炎性因子構(gòu)建預(yù)測(cè)模型評(píng)估小兒川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年3月—2019年2月在我院住院的川崎病患兒113例。參與本研究的患兒家長(zhǎng)均已知曉本研究?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：初次發(fā)作，發(fā)病年齡<6歲；持續(xù)5d以上發(fā)熱，且不明原因，經(jīng)抗生素治療無(wú)效；具有以下5項(xiàng)臨床癥狀中的4項(xiàng)及以上，①雙眼結(jié)膜充血，且無(wú)膿性分泌物；②口腔及咽部黏膜充血，口唇發(fā)干、皸裂，舌乳頭出現(xiàn)凸起；③皮疹，無(wú)結(jié)痂和水皰；④手足硬性水腫，掌趾紅斑；⑤頸部淋巴結(jié)非膿性腫大；若患兒經(jīng)心臟超聲診斷出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損害，無(wú)需出現(xiàn)上述5種癥狀中的4種。冠狀動(dòng)脈損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：患兒<5歲，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑>3 mm；患兒≥5歲，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑>4 mm；冠狀動(dòng)脈局部?jī)?nèi)徑較鄰近節(jié)段擴(kuò)大1.5倍以上；內(nèi)徑z值≥2.0；冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜回聲增強(qiáng)或動(dòng)脈管腔出現(xiàn)明顯不規(guī)則回聲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 入院后使用丙種球蛋白或糖皮質(zhì)激素的患兒；葡萄球菌、肺炎衣原體感染等炎癥疾病患兒；藥物過(guò)敏、黏膜皮膚眼綜合征、重癥多發(fā)性紅斑等非特異性炎癥患兒；血培養(yǎng)陽(yáng)性的敗血癥患兒；患有遺傳代謝病、原發(fā)性心、腦、腎功能障礙疾病、腫瘤等；資料不全或患兒家長(zhǎng)不同意行心臟超聲檢查。

1.3 研究方法 收集患兒臨床資料，包括性別、年齡、川崎病類(lèi)型、發(fā)熱時(shí)間等。入院后次日清晨抽取患兒空腹靜脈血5 mL，離心取上層血清，采用全自動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)，采用血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細(xì)胞分布寬度(red cell volume distribution width，RDW)，采用自動(dòng)紅細(xì)胞沉降速率分析儀檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，采用透光率比濁法檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)(blood platelet，PLT)，采用血脂生化檢測(cè)試劑盒檢測(cè)三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoproten-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoproten-cholesterol，LDL-C)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α。入院5～7 d 后行心臟超聲檢查，若患兒符合冠狀動(dòng)脈損害診斷標(biāo)準(zhǔn)，作為冠狀動(dòng)脈損害組，其他患兒納入非冠狀動(dòng)脈損害組。ACEF=年齡/左室射血分?jǐn)?shù)+1(若肌酐>176 μmol/L)。

2 結(jié) 果

2.1 冠狀動(dòng)脈損害組和非冠狀動(dòng)脈損害組臨床資料比較 113例患兒中，發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害46例。冠狀動(dòng)脈損害組和非冠狀動(dòng)脈損害組ESR、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和ACEF評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 冠狀動(dòng)脈損害組和非冠狀動(dòng)脈損害組臨床資料比較

2.2 影響川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的多因素分析 自變量賦值：ESR<75 mm/h=1，≥75 mm/h=0；IL-1β>28 pg/mL=1，≤28 pg/mL=0；IL-6>40 pg/mL=1，≤40 pg/mL=0；IL-10>22 pg/mL=1，≤22 pg/mL=0；TNF-α>270 pg/mL=1，≤270 pg/mL=0；ACEF評(píng)分>1.0分=1，≤1.0分=0。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：川崎病患兒IL-1β>28 pg/mL、IL-6>40 pg/mL、IL-10>22 pg/mL、TNF-α>270 pg/mL和ACEF評(píng)分>1.0分是川崎病患發(fā)生冠狀動(dòng)脈損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表2。

表2 川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的多因素分析

2.3 構(gòu)建中高危川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的預(yù)測(cè)模型 基于多因素分析結(jié)果，將IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和ACEF評(píng)分納入構(gòu)建川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram預(yù)測(cè)模型。詳見(jiàn)圖1。

圖1 基于ACEF評(píng)分聯(lián)合炎性因子構(gòu)建的Nomogram川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型圖

2.4 Nomogram預(yù)測(cè)模型和各獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)中高危川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害預(yù)測(cè)效能比較 通過(guò)ROC曲線比較Nomogram預(yù)測(cè)模型和各獨(dú)立危險(xiǎn)因素單獨(dú)預(yù)測(cè)川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的效能，結(jié)果顯示：ACEF評(píng)分聯(lián)合炎性因子的Nomogram預(yù)測(cè)模型ROC曲線下面積(AUC)為0.863，大于各危險(xiǎn)因素單獨(dú)預(yù)測(cè)ROC曲線的AUC，IL-1β為0.688，IL-6為0.730，IL-10為0.737，TNF-α為0.674，ACEF評(píng)分為0.627。詳見(jiàn)表3、圖2。

表3 Nomogram預(yù)測(cè)模型和各獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)效能比較

圖2 川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷風(fēng)險(xiǎn)的Nomogram預(yù)測(cè)模型效能的ROC曲線圖

2.5 Nomogram模型評(píng)價(jià) 通過(guò)對(duì)ACEF評(píng)分聯(lián)合炎性因子的Nomogram預(yù)測(cè)模型得到的預(yù)測(cè)值和川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的實(shí)際測(cè)定值繪制校正曲線，進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，表明該模型預(yù)測(cè)值和實(shí)際測(cè)定值的相關(guān)性較好。詳見(jiàn)圖3。

圖3 川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷的Nomogram預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)無(wú)并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)校正曲線

3 討 論

川崎病是一種非化膿性非特異性自限性血管炎癥，發(fā)病年齡以學(xué)齡前期為主，主要集中在嬰兒和幼年[6]。近15年，全球川崎病發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，是兒童后天獲得性心臟病的重要病因[7]，威脅兒童的生命健康及生活質(zhì)量。因此，尋找可靠的診斷指標(biāo)，對(duì)川崎病患兒進(jìn)行早期干預(yù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)冠狀動(dòng)脈損害的早期預(yù)防是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

ACEF評(píng)分是基于簡(jiǎn)約法則，本研究采用ACEF評(píng)分預(yù)測(cè)擇期冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)患兒術(shù)后30 d死亡率[8-9]。該評(píng)分僅包含3個(gè)簡(jiǎn)單變量，但表現(xiàn)出的預(yù)測(cè)能力與歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng) (EuroScore)相當(dāng)[10]。有研究報(bào)道，ACEF評(píng)分較SYNTAX評(píng)分能較好地預(yù)測(cè)心源性死亡和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)模型[11]，患兒年齡、左室射血分?jǐn)?shù)和肌酐對(duì)川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的預(yù)測(cè)均有影響，因此本研究將ACEF評(píng)分納入預(yù)測(cè)指標(biāo)的評(píng)估中。

關(guān)于川崎病的發(fā)病機(jī)制主要有血管內(nèi)皮功能紊亂、免疫細(xì)胞異?；罨c分泌、感染和超抗原學(xué)說(shuō)等[12]。川崎病的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，與免疫激活密切相關(guān)已得到眾多研究支持，免疫系統(tǒng)激活后產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，包括腫瘤壞死因子、干擾素、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等，這些炎性因子可誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)皮損傷，也是導(dǎo)致急性發(fā)熱的病理基礎(chǔ)[13]。有研究顯示，川崎病急性期患兒外周血IL-1β呈高表達(dá)，內(nèi)皮細(xì)胞激活與之相關(guān)[14]。川崎病動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，IL-1受體拮抗劑可抑制小鼠大動(dòng)脈異常擴(kuò)張和冠狀動(dòng)脈瘤形成[15]，提示IL-1信號(hào)通路激活在川崎病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。張新艷等[16]研究顯示，川崎病急性期炎癥小體活性增強(qiáng)，促進(jìn)IL-1β分泌，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞與免疫細(xì)胞表面的IL-1受體結(jié)合，激活I(lǐng)L-1信號(hào)通路，加重炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究表明，TNF-α、IL-1β、IL-6、干擾素-γ等均參與川崎病血管炎癥反應(yīng)[17]。TNF-α是由T細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，可增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子表達(dá)，促使白細(xì)胞和血小板黏附于血管內(nèi)皮表面，從而引起血管內(nèi)凝血，造成血管壁損傷[18]。TNF-α具有多種生物學(xué)作用，可改變血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，減緩修復(fù)損傷[19]。黃宏琳等[20]研究顯示，川崎病患兒血清TNF-α含量高于健康兒童，并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害患兒血清TNF-α高于非冠狀動(dòng)脈損害患兒，提示川崎病患兒冠狀動(dòng)脈損害與血清TNF-α含量關(guān)系密切。IL-6是由活化的Th2細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等產(chǎn)生，可誘導(dǎo)B細(xì)胞分化、產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化增殖和分化，參與機(jī)體免疫應(yīng)答，具有顯著的促炎特性，同時(shí)IL-6升高引起淋巴細(xì)胞凋亡延遲，免疫應(yīng)答加劇，從而損害血管內(nèi)皮細(xì)胞[21]。有研究顯示，川崎病患兒血清IL-6水平較健康兒童升高，且冠狀動(dòng)脈損害患兒血清IL-6高于非冠狀動(dòng)脈損害患兒，表明IL-6可能參與川崎病的疾病過(guò)程，并引起冠狀動(dòng)脈炎性損傷[20]。IL-10可抑制多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子合成，降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)[22]。有研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中觀察到IL-10 mRNA表達(dá)，正常的血管壁未觀察到IL-10染色情況，提示發(fā)生炎癥反應(yīng)的細(xì)胞和組織中大量炎性因子生成同時(shí)抗炎因子表達(dá)，是機(jī)體一種代償性保護(hù)機(jī)制[23]。

本研究比較冠狀動(dòng)脈損害組與非冠狀動(dòng)脈損害組臨床生化指標(biāo)，結(jié)果顯示，炎性因子和ACEF評(píng)分>1.0分可作為川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷的高危因素。本研究通過(guò)Nomogram預(yù)測(cè)模型將ACEF評(píng)分和炎性因子結(jié)合，預(yù)測(cè)模型的列線圖中根據(jù)各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值對(duì)應(yīng)列線圖上方的分值，累計(jì)分值相加得到總分，對(duì)應(yīng)列線圖下方風(fēng)險(xiǎn)數(shù)值可評(píng)估川崎病患兒合并冠狀動(dòng)脈損害風(fēng)險(xiǎn)。Nomogram模型可整合不同變量，并將統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)模型簡(jiǎn)化為單項(xiàng)指標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)分值，通過(guò)列線圖形式進(jìn)行多變量評(píng)分統(tǒng)計(jì)，方便醫(yī)護(hù)人員使用。本研究構(gòu)建的Nomogram預(yù)測(cè)模型的AUC為86.3%，多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)效能高于各指標(biāo)單一預(yù)測(cè)效能，同時(shí)在預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確度方面，預(yù)測(cè)模型校正曲線顯示預(yù)測(cè)值和實(shí)際測(cè)定值一致性較高，可見(jiàn)本研究構(gòu)建的模型準(zhǔn)確度較好。川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害是多因素作用的結(jié)果，不同環(huán)境、種族、地域可能產(chǎn)生影響，由于缺少定量、定性標(biāo)準(zhǔn)，不便于形成評(píng)價(jià)指標(biāo)，因此未納入研究范圍。今后研究可考慮對(duì)上述因素形成定量、定性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以較好地預(yù)測(cè)川崎病患兒并發(fā)癥。

綜上所述，川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害與IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和ACEF評(píng)分有關(guān)，通過(guò)構(gòu)建基于IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和ACEF評(píng)分的Nomogram預(yù)測(cè)模型可有效預(yù)測(cè)川崎病患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)，從而進(jìn)行早期干預(yù)治療。