血清Lp-PLA2、H-FABP水平與急性心肌梗死后心肌纖維化的相關(guān)性

劉 瓊，唐湘宇

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)病人普遍存在一定程度的心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)，AMI后病人梗死部位大量心肌細胞缺血性壞死，局部出現(xiàn)纖維組織增生，可能導致血清纖維化指標水平異常升高[1]。MF不僅增加心律失常、心力衰竭等發(fā)生風險，同時損害病人心功能，影響心臟疾病的進展及結(jié)局[2]。因此，及早發(fā)現(xiàn)并評估MF的發(fā)生十分必要。心內(nèi)膜心肌活檢組織病理學分析是目前評估MF的“金標準”，雖然準確率高，但有一定創(chuàng)傷，病人接納度不高，應用受限[3]。近年來，有研究提出多種非侵入性循環(huán)生物標志物評估MF。心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)是一種脂肪酸結(jié)合蛋白，存在于心肌細胞或心肌組織中，心肌細胞損傷時，H-FABP可快速釋放入血，在AMI發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[4]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一種新型的炎癥標志物，具有較強的血管炎癥特異性，可反映動脈粥樣硬化斑塊情況，是心血管疾病發(fā)生及發(fā)展的危險因素[5]。MF是由冠狀動脈粥樣硬化性狹窄引起的心肌纖維持續(xù)或反復加重的心肌缺血及缺氧產(chǎn)生的結(jié)果，進而推測血清Lp-PLA2、H-FABP可能與AMI后MF有關(guān)，目前關(guān)于此類研究較少。本研究觀察血清Lp-PLA2、H-FABP在AMI病人中的表達，并分析二者與AMI后MF的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2019年12月我院收治的213例AMI病人作為觀察組，另選取同期我院接受經(jīng)冠狀動脈造影檢查陰性病人200例作為對照組。所有病人或家屬對本研究知情，并簽署研究知情同意書。觀察組病人納入標準：AMI符合《中國心血管疾病預防指南》[6]中診斷標準，經(jīng)心電圖、冠狀動脈造影等檢查確診；為首次發(fā)病。對照組病人納入標準：經(jīng)冠狀動脈造影檢查顯示為陰性；病人依從性好，可配合完成研究；病人精神正常。排除標準：既往行冠狀動脈內(nèi)支架置入術(shù)病人；合并先天性心臟病、心肌病等其他心臟疾病；合并肝衰竭、腎衰竭等重要臟器疾病病人；合并肺癌、胃癌等惡性腫瘤病人；伴類風濕性關(guān)節(jié)炎、急性腦梗死等影響血清Lp-PLA2、H-FABP水平的疾病。

1.2 臨床資料 記錄并比較兩組性別、年齡、合并基礎疾病(高血壓、高血糖、血脂異常等)、美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)[7]心功能分級、吸煙史等。

1.3 實驗室指標 入院時抽取病人清晨空腹外周靜脈血8 mL，室溫下靜置60 min，以3 000 r/min離心10～15 min(離心機型號：TG16-WS型離心機，江蘇華大離心機制造有限公司生產(chǎn))，取上清液，于-80 ℃環(huán)境下保存待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測病人血清Ⅲ型前膠原氨基端肽(precollagen Ⅲ N-terminal peptide，PⅢNP)、Lp-PLA2、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，試劑盒均由美國R&D公司提供；采用放射免疫法檢測血清Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ，PCⅢ)、透明質(zhì)酸(haluronic acid，HA)水平，試劑盒均由拜耳公司提供；采用免疫比濁法檢測血清H-FABP水平，試劑盒由北京九強生物技術(shù)股份有限公司提供；所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行；采用熒光免疫法檢測血清N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平，由美國BIOSITE公司的Triage R分析儀檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、合并高血壓、糖尿病、血脂異常、NYHA心功能分級、吸煙史及血清hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組血清NT-proBNP水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組MF血清標志物水平比較 觀察組血清PⅢNP、PCⅢ、HA水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。詳見表2。

表2 兩組MF血清標志物水平比較[M(P25，P75)]

2.3 兩組血清Lp-PLA2、H-FABP水平比較 觀察組血清Lp-PLA2、H-FABP水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。詳見表3。

表3 兩組血清Lp-PLA2、H-FABP水平比較[M(P25，P75)] 單位：ng/mL

2.4 血清Lp-PLA2、H-FABP水平與AMI后MF指標的相關(guān)性 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2、H-FABP水平與AMI后MF血清指標(PⅢNP、PCⅢ、HA)均呈正相關(guān)(P<0.05)。詳見表4。血清Lp-PLA2、H-FABP水平與AMI后MF血清指標相關(guān)性的散點圖見圖1～圖6。

表4 血清Lp-PLA2、H-FABP水平與AMI后MF指標的相關(guān)性分析(r值)

圖1 血清Lp-PLA2與PⅢNP相關(guān)性分析的散點圖

圖2 血清Lp-PLA2與PCⅢ相關(guān)性分析的散點圖

圖3 血清Lp-PLA2與HA相關(guān)性分析的散點圖

圖4 血清H-FABP與PⅢNP相關(guān)性分析的散點圖

圖5 血清H-FABP與PCⅢ相關(guān)性分析的散點圖

圖6 血清H-FABP與HA相關(guān)性分析的散點圖

2.5 血清Lp-PLA2與H-FABP的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2與H-FABP呈正相關(guān)(r=0.721，P=0.040)。詳見圖7。

圖7 血清Lp-PLA2與H-FABP相關(guān)性分析的散點圖

3 討 論

NT-proBNP是心肌缺血的重要標志物，可準確反映體內(nèi)腦鈉肽(BNP)信號通路生物學活性，隨著AMI病人心室容積擴張及壓力超負荷，血清NT-proBNP水平升高，以往通過檢測NT-proBNP評估AMI病人病情及預后[8-9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清NT-proBNP水平高于對照組，說明NT-proBNP可能參與AMI的發(fā)生及發(fā)展。因NT-proBNP易受多種因素影響，如合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病等，指標穩(wěn)定性欠佳，本研究未將其作為主要分析指標。MF參與心臟疾病病理生理過程，心肌梗死是導致MF發(fā)生的常見原因之一，有研究顯示，MF程度可作為評估心血管疾病病情及預后的重要指標[10]。

MF發(fā)病機制尚未明確，目前多數(shù)認為是炎癥反應、心肌對壓力超負荷、冠狀動脈粥樣硬化引起的心肌缺血或缺氧等共同參與導致的結(jié)果[11]。PⅢNP是Ⅲ型膠原合成過程中生成物，有研究證實，PⅢNP是反映MF的重要血清學指標，PⅢNP水平異常升高提示病人MF發(fā)生風險高，不利于疾病預后[12]。PCⅢ、HA是評估MF的重要指標，其中PCⅢ是Ⅲ型膠原前體，血清PCⅢ水平與組織纖維化程度呈正相關(guān)，血清水平越高提示病人MF程度越重[13]。HA主要作為結(jié)締組織基質(zhì)發(fā)生作用，是反映組織活動性纖維化的重要標志物之一，臨床通過檢測病人血清HA水平，可評估MF程度，判斷疾病預后[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清PCⅢ、HA、PⅢNP水平均高于對照組，提示AMI病人常伴有不同程度MF。盡管血清PCⅢ、HA、PⅢNP等指標是評估MF的重要標志物，但各指標影響因素較多，如PⅢNP易受慢性乙型肝炎、肝衰竭等疾病影響，指標穩(wěn)定性欠佳，臨床仍需尋找其他評估MF的血清標志物。

H-FABP是存在于心肌細胞中的脂肪酸結(jié)合蛋白，心肌細胞受損時，H-FABP在較短時間內(nèi)迅速釋放入血，6 h內(nèi)達到峰值，是早期診斷AMI的重要指標[15-16]。H-FABP作為新型的血清標志物，血清濃度可反映AMI病人病情嚴重程度，參與心肌細胞脂肪酸代謝，心肌細胞缺血缺氧發(fā)生不可逆損害時，細胞膜破裂，胞漿中H-FABP進入細胞間質(zhì)，從心肌細胞中釋放入血[17]。由于心肌缺血缺氧參與MF的發(fā)生及發(fā)展，進而推測血清H-FABP可能與AMI后MF有關(guān)。Lp-PLA2是一種炎性通路的磷脂酶，由單核細胞、巨噬細胞等炎性細胞分泌，參與動脈粥樣硬化形成及發(fā)展[18]。Lp-PLA2可促進巨噬細胞分泌細胞因子，氧化自由脂肪酸，形成活性較強的炎性因子溶血卵磷脂，進而誘導一系列炎性因子釋放，參與粥樣斑塊形成及發(fā)展[19]。由于炎癥在MF發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，進而推測血清Lp-PLA2可能與AMI后MF有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組血清H-FABP、Lp-PLA2水平高于對照組，提示血清H-FABP、Lp-PLA2在AMI病人中呈異常表達，進一步相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2、H-FABP水平與AMI后MF血清指標呈正相關(guān)，可見血清Lp-PLA2、H-FABP與AMI后MF有關(guān)，隨著血清Lp-PLA2、H-FABP表達升高，AMI后MF加重。分析原因可能為：炎癥反應導致內(nèi)源性心臟分泌系統(tǒng)調(diào)控紊亂，旁分泌及自分泌系統(tǒng)紊亂后不僅增加心肌損傷，同時促進MF發(fā)生，血清Lp-PLA2是一種炎性通路磷脂酶，分泌炎性因子，參與炎癥反應[20]，進而出現(xiàn)血清Lp-PLA2過表達與MF有關(guān)的結(jié)果。H-FABP在心肌細胞缺血缺氧中發(fā)揮著重要的作用，其高表達提示病人心肌缺血缺氧加重，而心肌缺血或缺氧導致MF發(fā)生[21]，進而出現(xiàn)H-FABP高表達與AMI后MF有關(guān)的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2與H-FABP呈正相關(guān)，提示Lp-PLA2、H-FABP可能相互作用共同參與MF的發(fā)生及發(fā)展，但二者在AMI病人MF中相互的作用機制尚未明確，具體結(jié)論仍待證實。

綜上所述，AMI病人常伴不同程度MF，血清H-FABP、Lp-PLA2高表達與AMI后MF有關(guān)，隨著血清H-FABP、Lp-PLA2水平升高，MF不斷加重。