李偉藝
急性心力衰竭主要病理基礎(chǔ)是心臟收縮力驟降,左心室舒張壓快速升高,心排血量急劇下降,從而導(dǎo)致肺靜脈回流受阻[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示,急性心力衰竭發(fā)病率占我國心血管疾病住院總數(shù)的16.3%~17.9%,隨著我國人口老齡化趨勢(shì)加劇,急性心力衰竭發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì),且5年病死率高達(dá)60.0%[3-4]。急性心力衰竭發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,相關(guān)研究顯示,急性心力衰竭與瞬時(shí)受體電位通道(TRPC)基因過度激活有關(guān),引起心肌細(xì)胞肥大,參與心肌細(xì)胞凋亡[5]。microRNA-181b(miR-181b)通過阻斷炎性介質(zhì)表達(dá),防止內(nèi)皮細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路激活,在預(yù)防急性心血管事件發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用[6]。目前,急性心力衰竭西醫(yī)多采用正性肌力、擴(kuò)張血管、利尿劑等藥物治療,部分病人療效不佳,可能發(fā)生胃腸道、低血壓等不良反應(yīng)。近年來,中醫(yī)通過辨證施治,從整體出發(fā),在急性心力衰竭治療中發(fā)揮多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢(shì),急性心力衰竭歸屬于中醫(yī)“心痹”“怔忡”“喘證”等范疇,為本虛標(biāo)實(shí)之證,以心腎陽虛為本,水濕泛濫、瘀血內(nèi)阻為標(biāo),故治療宜活血利水、益氣溫陽[7-8]。柴牡四物方具有益氣活血、溫通心陽等功效,其與重組人腦利鈉肽(rhBNP)聯(lián)合對(duì)急性心力衰竭病人左室舒張功能、心肌細(xì)胞凋亡影響的研究報(bào)道較少。本研究觀察柴牡四物方聯(lián)合rhBNP對(duì)急性心力衰竭病人左室舒張功能及血清TRPC1、miR-181b、心肌細(xì)胞凋亡因子的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 一般資料 選取2017年3月—2020年5月我院收治的急性心力衰竭病人92例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《2016歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)指南:急慢性心力衰竭的診斷與治療》[9]中急性心力衰竭的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí);中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10],屬心痹-心氣陽虛證,主癥為心悸、面色無華、喘促、口唇發(fā)紺、浮腫、畏寒、腰酸膝軟;次癥為譫妄、煩躁不安、咯痰、胸悶、冷汗、脘腹脹滿;舌脈象為舌質(zhì)淡胖、舌苔白膩、脈結(jié)代。排除標(biāo)準(zhǔn):近1~2周有心動(dòng)過速、持續(xù)性心室纖顫、心肌纖維震顫、房室傳導(dǎo)阻滯等嚴(yán)重心律失常病史;合并心臟瓣膜、心包病變、心源性休克或先天性心臟??;嚴(yán)重血容量不足、低血壓;合并肝、腎等重要臟器器質(zhì)性病變;存在影響呼吸的明顯肺部疾病;存在藥物過敏史;精神行為異常。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化法分組,將符合標(biāo)準(zhǔn)病人按照1∶1分配,每例病人賦予1個(gè)隨機(jī)數(shù)字,其中1~46號(hào)為觀察組,47~92號(hào)為對(duì)照組。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有病人均簽署知情同意書。
1.2 方法 根據(jù)病人病情予以吸氧、強(qiáng)心藥、β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑等常規(guī)治療。
1.2.1 對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以注射用rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字S20050033),初始劑量為1.5 μg/kg,負(fù)荷劑量靜脈沖擊,2 min后以7.5 ng/(kg·min)勻速泵入,若泵入過程中出現(xiàn)低血壓,適當(dāng)減緩泵速,或減少其他靜脈擴(kuò)血管藥物治療,連續(xù)使用3 d,3 d后予以常規(guī)治療,治療2周。
1.2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用柴牡四物方,藥物組方:肉桂10 g,川芎15 g,當(dāng)歸20 g,柴胡25 g,酸棗仁50 g,白芍15 g,生曬參20 g,生地黃20 g,牡蠣30 g,紅毛五加皮50 g。加水500 mL煎煮,收汁200 mL,早晚各溫水服用1次,治療2周。
1.3 檢測(cè)方法 空腹抽取病人9mL肘靜脈血,以1 000×g離心15 min(離心半徑6 cm),分離取血清,置于-70 ℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清可溶性凋亡相關(guān)因子配體(sFasL)、可溶性凋亡相關(guān)因子(sFas)、TRPC1水平,實(shí)驗(yàn)按照杭州昊鑫生物科技股份有限公司提供的試劑盒說明書操作。采用放射免疫分析法檢測(cè)內(nèi)皮素-1(ET-1),實(shí)驗(yàn)按照南京信帆生物技術(shù)有限公司提供的試劑盒說明書操作。采用硝酸還原酶法檢測(cè)一氧化氮(NO),實(shí)驗(yàn)按照上海滬震生物科技有限公司提供的試劑盒說明書操作。采用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測(cè)miR-181b水平,實(shí)驗(yàn)按照吳江康寧生命科學(xué)有限公司提供的試劑盒說明書操作。
1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。心力衰竭癥狀、肺部濕啰音消失,心功能分級(jí)提高>2級(jí),中醫(yī)證候積分減少>70%為顯效;心力衰竭癥狀、肺部濕啰音得到改善,心功能分級(jí)提高1級(jí)或2級(jí),中醫(yī)證候積分減少30%~70%為有效;心力衰竭癥狀、肺部濕啰音未得到任何改善,心功能分級(jí)改善<1級(jí),中醫(yī)證候積分減少<30%為無效??傆行?顯效率+有效率。
1.5 觀察指標(biāo) ①臨床療效。②比較兩組治療前、治療2周后心力衰竭程度、病情程度、中醫(yī)證候積分,其中心力衰竭程度采用Lee氏心力衰竭積分對(duì)呼吸困難、肝大、浮腫、胸片異常、肺啰音、頸靜脈6項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估,6~10分為輕度心力衰竭,11~14分為中度心力衰竭,15~18分為重度心力衰竭;病情程度采用急性生理與慢性健康狀況Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分進(jìn)行評(píng)定,最高71分,得分越高提示病情越重;中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10],按病情嚴(yán)重程度分為無、輕度、中度、重度,主癥分別計(jì)0分、2分、4分、6分,次癥分別計(jì)0分、1分、2分、3分。③采用超聲心動(dòng)圖(型號(hào):CX50,購自荷蘭飛利浦公司)測(cè)定兩組治療前、治療2周后左室舒張功能指標(biāo)[二尖瓣血流速度(E)、舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度(e′)、E/e′]。④比較兩組治療前、治療2周后血清心肌細(xì)胞凋亡因子,包括sFasL、sFas。⑤比較兩組治療前、治療2周后血清血管內(nèi)皮功能指標(biāo),包括ET-1、NO水平。⑥比較兩組治療前、治療2周后血清TRPC1、miR-181b水平。
2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、發(fā)病至入院時(shí)間、入院時(shí)心率、NYHA分級(jí)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。
表1 兩組一般資料比較
2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為91.30%,高于對(duì)照組的71.74%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016)。詳見表2。
表2 兩組臨床療效比較 單位:例(%)
2.3 兩組心力衰竭程度評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、中醫(yī)證候積分比較 治療前,兩組心力衰竭程度評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、中醫(yī)證候積分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,兩組心力衰竭程度評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、中醫(yī)證候積分較治療前降低(P<0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。
單位:分
2.4 兩組左室舒張功能指標(biāo)比較 治療前,兩組E、e′、E/e′比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,兩組E、E/e′低于治療前,觀察組e′低于治療前,且觀察組E、e′、E/e′低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。
2.5 兩組血清心肌細(xì)胞凋亡因子比較 治療前,兩組血清sFasL、sFas水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,兩組血清sFasL、sFas水平較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。
單位:μg/L
2.6 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前,兩組血清ET-1、NO水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,兩組血清ET-1水平較治療前下降,且觀察組低于對(duì)照組,NO水平較治療前升高,且觀察組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表6。
2.7 兩組血清TRPC1、miR-181b比較 治療前,兩組血清TRPC1、miR-181b水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,兩組血清TRPC1水平較治療前下降,且觀察組低于對(duì)照組,miR-181b水平較治療前升高,且觀察組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表7。
西醫(yī)認(rèn)為,急性心力衰竭發(fā)生與心肌重塑密切相關(guān),外界刺激導(dǎo)致心肌功能衰退時(shí),神經(jīng)-激素系統(tǒng)參與并介導(dǎo)了心肌與心室重構(gòu),主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活[11-13]。rhBNP作為臨床治療急性心力衰竭的常用藥物,是通過重組DNA技術(shù)合成的人腦利鈉肽,進(jìn)而擴(kuò)張血管,拮抗RAAS,抑制心臟重構(gòu),從而減輕心力衰竭癥狀[14-15],部分病人治療后易出現(xiàn)低血壓,引發(fā)腎功能改變,導(dǎo)致預(yù)后不良。因此,為增強(qiáng)治療效果,改善病人預(yù)后,應(yīng)尋求多靶點(diǎn)、多中心、減毒增效的治療方案。
《素問·痹論》記載:“心痹者,脈不通,煩則心下鼓,暴上氣而喘,嗌干善噫,厥氣上則恐”?!督饏T要略》記載:“心水者,其身重而少氣,不得臥,煩而躁,其人陰腫”??梢娂毙孕牧λソ卟±頇C(jī)制在于心主血脈,心陽乃全身之陽,心陽虛衰,累及脾陽,脾陽亦虛,則水谷精微難以生成,引發(fā)血液生成不足;血液生成不足,致使心主血脈之功能失常,進(jìn)而造成心氣難以推動(dòng)血液運(yùn)行,故發(fā)為氣滯血疲,而癥見發(fā)錯(cuò)、面色不華,肌膚爪甲青紫,飲食納差,滿悶納呆,脅下積聚,脈結(jié)代等證候[16-17]。故治療重點(diǎn)在于溫通心陽、滋陰生津。柴牡四物方中以酸棗仁為君藥,可養(yǎng)心補(bǔ)肝、寧心安神、斂汗生津;當(dāng)歸、白芍、川芎、生地黃共為臣藥,具有活血化瘀、養(yǎng)陰生津、清熱涼血、行氣止痛之效;肉桂、紅毛五加皮、柴胡、生曬參、牡蠣共為佐藥,有益氣活血、補(bǔ)火助陽、收斂固澀之功,諸藥共奏大補(bǔ)心陰、振奮心陽、益氣活血、清熱祛瘀的功效。陳婷等[18]隨機(jī)對(duì)照研究顯示,在常規(guī)西醫(yī)方案基礎(chǔ)上加用加味柴牡四物湯治療,可減輕急性心力衰竭病人臨床癥狀,提高心功能,總有效率高達(dá)91.11%。本研究采用柴牡四物方聯(lián)合rhBNP治療急性心力衰竭,結(jié)果顯示,二者聯(lián)合能有效改善中醫(yī)證候,減輕心力衰竭程度,且臨床總有效率為91.30%?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,酸棗仁中的酸棗仁總皂苷能發(fā)揮良好的抗驚厥、抗心律失常等作用,避免心肌細(xì)胞損傷,調(diào)節(jié)血液流變學(xué),抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[19];川芎提取物及生物堿可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張,血流量增加,心肌缺氧增加,心肌耗氧降低[20]。E/e′是評(píng)價(jià)左室舒張功能的無創(chuàng)性指標(biāo),對(duì)預(yù)測(cè)充盈壓具有較高的特異性、敏感性[21]。本研究結(jié)果顯示,柴牡四物方中聯(lián)合rhBNP調(diào)節(jié)急性心力衰竭病人左室舒張功能優(yōu)于rhBNP,分析可能由于柴牡四物方中肉桂富含桂皮醛成分,可促進(jìn)血管擴(kuò)張,調(diào)節(jié)血液循環(huán),減輕心肌缺血,同時(shí),rhBNP可改善血流動(dòng)力學(xué),促進(jìn)動(dòng)脈擴(kuò)張,有利于減輕心臟負(fù)荷,二者聯(lián)合可發(fā)揮良好的協(xié)同增效作用,繼而促進(jìn)左室舒張功能的改善。
相關(guān)研究顯示,血管內(nèi)皮功能損傷在急性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用,NO、ET-1是評(píng)估血管內(nèi)皮功能損傷的重要指標(biāo),ET-1合成增加,NO合成下降,易引發(fā)血管收縮痙攣,增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn),加劇心肌缺血缺氧,引起心功能惡化[22-23]。本研究結(jié)果顯示,柴牡四物方聯(lián)合rhBNP能有效減輕血管內(nèi)皮功能損傷,可能是由于牡蠣糖胺聚糖可有效保護(hù)過氧化氫誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,預(yù)防血管內(nèi)皮損傷所致心血管疾病發(fā)生,與rhBNP聯(lián)合,有助于上調(diào)誘導(dǎo)性一氧化氮合酶mRNA表達(dá)水平,刺激靶細(xì)胞大量產(chǎn)生NO,阻斷炎性因子相關(guān)基因表達(dá),從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能。
有學(xué)者指出,心肌細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致急性心力衰竭發(fā)生與慢性心功能不全進(jìn)展的主要因素[24]。其中FasL系統(tǒng)是細(xì)胞凋亡調(diào)控信號(hào)途徑的重要組成部分,也是維持機(jī)體自身穩(wěn)定的重要途徑,而sFasL、sFas是反映機(jī)體細(xì)胞凋亡變化的主要指標(biāo)[25]。miR-181b通過調(diào)節(jié)血管生理及病理過程,經(jīng)靶細(xì)胞抑制平滑肌細(xì)胞基因表達(dá),從而參與心肌細(xì)胞的凋亡過程[26]。TRPC1是TRPC的亞型之一,可與活化T細(xì)胞核因子相互作用,進(jìn)而形成正反饋循環(huán),通過調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流,在心肌肥厚過程中發(fā)揮重要作用,進(jìn)而導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生[27]。既往研究多集中在癥狀和心功能改善方面,而本研究分析柴牡四物方聯(lián)合rhBNP對(duì)心肌細(xì)胞凋亡、血清TRPC1、miR-181b水平的影響,結(jié)果顯示,觀察組治療2周后血清sFasL、sFas、TRPC1水平低于對(duì)照組,miR-181b水平高于對(duì)照組。提示二者聯(lián)合通過磷酯酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路,抑制硝化應(yīng)激與氧化應(yīng)激反應(yīng),發(fā)揮心肌保護(hù)作用,有效阻斷心肌細(xì)胞凋亡。推測(cè)下調(diào)血清sFasL、sFas、TRPC1水平,升高血清miR-181b水平可能是柴牡四物方聯(lián)合rhBNP調(diào)節(jié)急性心力衰竭病人左室舒張功能的重要機(jī)制。
綜上可知,柴牡四物方聯(lián)合rhBNP治療急性心肌衰竭,可調(diào)節(jié)病人血清TRPC1、miR-181b水平,減輕血管內(nèi)皮功能損傷,防止心肌細(xì)胞凋亡,有助于增強(qiáng)臨床療效,緩解心力衰竭,減輕中醫(yī)證候,改善左室舒張功能。但本研究未對(duì)病人進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,故柴牡四物方聯(lián)合rhBNP對(duì)急性心力衰竭病人遠(yuǎn)期預(yù)后的影響需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間深入探討。