任潤雪,范文濤
急性腦梗死是由于多種原因引起腦組織供血異常,腦血管中缺乏足夠的血流和氧氣,繼而導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成,血栓堵塞腦血管。腦梗死分為超急性期、急性期、恢復(fù)期和后遺癥期。急性期腦梗死起病快,致殘率、死亡率均較高。急性腦梗死多采用靜脈溶栓、動脈溶栓、機(jī)械取栓(支架取栓和抽吸取栓)、血管成形術(shù)、橋接治療等聯(lián)合治療[1]。中醫(yī)學(xué)將腦梗死歸屬于“中風(fēng)”的范圍,認(rèn)為病人氣血不足無力推動血行或勞倦內(nèi)傷,引動風(fēng)陽或因痰濁之邪內(nèi)生,使脾胃運化功能失司、五志所傷,七情過極導(dǎo)致血瘀停滯局部而發(fā)病。中風(fēng)發(fā)病與風(fēng)、火、痰、瘀、虛等因素有關(guān)。急性腦梗死發(fā)病階段,氣虛血瘀為常見的中醫(yī)證候類型,氣虛血瘀證選方常選擇清代醫(yī)家王清任《醫(yī)林改錯》中補陽還五湯。王清任認(rèn)為:“人體陽氣有十成,左右各五成。凡一側(cè)偏廢,則已喪失五成之陽。本方意在補還五成之陽,故取名補陽還五湯”。目前臨床治療恢復(fù)期腦梗死或后遺癥期腦梗死氣虛血瘀證多采用補陽還五湯,本研究系統(tǒng)評價補陽還五湯治療急性腦梗死氣虛血瘀證的臨床療效和安全性,以期為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。
1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 研究類型 補陽還五湯治療急性腦梗死氣虛血瘀證的隨機(jī)對照試驗。
1.1.2 研究對象 急性腦梗死氣虛血瘀證病人,符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);中醫(yī)診斷符合中風(fēng),證型符合氣虛血瘀證;病人年齡和性別不限。
1.1.3 干預(yù)措施 試驗組采用補陽還五湯或補陽還五湯加減、補陽還五湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療、補陽還五湯和常規(guī)西藥及其他藥物聯(lián)合治療;對照組采用常規(guī)西藥治療、常規(guī)西藥聯(lián)合其他藥物治療。
1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床總有效率、神經(jīng)功能缺損評分、日常生活活動能力、中醫(yī)證候療效、肢體運動功能評分;血液流變學(xué)指標(biāo)(包括全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原)、不良反應(yīng)。
1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文章;中醫(yī)診斷未說明氣虛血瘀證;試驗組未采用補陽還五湯;西醫(yī)診斷非急性腦梗死;納入的結(jié)局指標(biāo)非結(jié)局指標(biāo);療效評價標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范。
1.3 文獻(xiàn)檢索 分別以“中風(fēng)、缺血性中風(fēng)、腦梗、腦梗死、氣虛血瘀證、補陽還五湯、補陽還五”等關(guān)鍵詞檢索。中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、讀秀;外文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMbase、the Cochrane Library,檢索詞為“Buyang Huanwu Decoction”“brain infarction”“cerebral infarction”。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年12月。
1.4 文獻(xiàn)篩選與提取 使用Note Express篩選檢索后的文獻(xiàn),選擇合適的文獻(xiàn)數(shù)據(jù),進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,提取信息包括:題目、姓名、發(fā)表的期刊、年份、干預(yù)和對照措施、樣本量、年齡、性別、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、偏倚評估和結(jié)局指標(biāo)。篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗。
1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價采用Cochrane進(jìn)行評估,內(nèi)容包括:是否包含隨機(jī)序列;是否進(jìn)行分配隱藏;研究人員和研究對象是否采用盲法;研究結(jié)果是否采用盲法評價;結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完善;是否存在報告偏倚;能否評估其他的偏倚來源。質(zhì)量評價等級包括高偏倚、低偏倚、不清楚3個等級。
1.6 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan 5.4軟件分析納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)。定性資料以相對危險度(risk ratio,RR)表示;連續(xù)變量資料以均方差(mean difference,MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standard mean difference,SMD),效應(yīng)大小以95%置信區(qū)間(CI)表示。異質(zhì)性檢驗,若I2>50%且P≤0.1,表明各研究間異質(zhì)性明顯,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若I2≤50%且P>0.1,表明各研究間異質(zhì)性不明顯,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)≥10篇,采用漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。
2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 676篇,其中篩除336篇重復(fù)文獻(xiàn),余1 340篇;篩除770篇動物實驗、單一實驗、數(shù)據(jù)挖掘、綜述類、臨床經(jīng)驗類等相關(guān)文獻(xiàn),余570篇;排除283篇試驗組有干擾措施的文獻(xiàn)和61篇主要研究對象為非腦梗死的文獻(xiàn),余226篇;排除79篇腦梗死后遺癥期,115篇腦梗死恢復(fù)期,余32篇;篩除1篇中醫(yī)診斷非氣虛血瘀證,排除2篇結(jié)局指標(biāo)不相關(guān),最終納入文獻(xiàn)29篇[2-30],且所有納入文獻(xiàn)均為中文期刊。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。
圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果
2.2 納入文獻(xiàn)基本特征(見表1)
2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價 共納入29項研究,10項[2,8-11,14,21,27,29-30]采用隨機(jī)數(shù)字表法,3項[17,22,25]采用抽簽法,3項[6,12,15]采用就診順序,1項[23]采用信封法,1項[7]采用隨機(jī)序貫綜合平衡法,選用入院時間順序急性隨機(jī)分組研究1項[20],未具體說明隨機(jī)分組方法10項[3-5,13,16,18-19,24,26,28]。其中,實行分配序列隱藏的研究1項[9],1項研究[12]表明實行單盲進(jìn)行試驗。納入研究病人性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等相似,具有可比性。偏倚風(fēng)險總結(jié)見圖2和圖3。
圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險比例圖
圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險匯總圖
2.4 Meta分析結(jié)果
2.4.1 臨床療效 23項研究[2,4-11,14,16-19,21-24,26-30]報道了臨床療效。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P<0.000 01,I2=76%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析異質(zhì)性來源,1項研究[11]含有略高隨機(jī)風(fēng)險,剔除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性降低。結(jié)果顯示,試驗組臨床療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.21,95%CI(1.16,1.25),Z=9.83,P<0.000 01]。詳見圖4。
圖4 兩組臨床療效比較的森林圖
2.4.2 神經(jīng)功能缺損評分 23項研究[4-6,8-11,13-18,20-26,28-30]報道了神經(jīng)功能缺損評分。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P<0.000 01,I2=86%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗組神經(jīng)功能缺損評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.32,95%CI(-1.56,-1.08),Z=10.91,P<0.000 01]。詳見圖5。由于異質(zhì)性偏高,采用逐篇排除文獻(xiàn)法分析異質(zhì)性來源,結(jié)果未發(fā)生明顯變化,提示結(jié)果穩(wěn)定,具有可信性。對樣本量進(jìn)行亞組分析,其中17項研究[4,6,8-11,13-14,16,18,21-23,25-26,28,30]樣本量≥65例,6項研究[5,15,17,20,24,29]樣本量<65例。亞組分析結(jié)果顯示,<65例的樣本量對神經(jīng)功能評分影響不大[SMD=-0.72,95%CI(-1.62,0.18),Z=1.57,P=0.12]。詳見圖6。
圖5 兩組神經(jīng)功能缺損評分比較的森林圖
圖6 亞組分析神經(jīng)功能缺損評分的森林圖
2.4.3 日常生活活動能力(Barthel指數(shù)) 5項研究[6,13,18,20,29]報道了日常生活活動能力。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P<0.000 01,I2=88%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗組日常生活活動能力優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=1.92,95%CI(1.14,2.70),Z=4.85,P<0.000 01]。詳見圖7。由于異質(zhì)性偏高,采用敏感性分析逐篇排除文獻(xiàn)后合并結(jié)果穩(wěn)定。對西醫(yī)干預(yù)藥物進(jìn)行亞組分析,其中2項研究[18,20]選擇藥物不包含阿司匹林干預(yù)治療,3項研究[6,13,29]選擇藥物包含阿司匹林干預(yù)治療,亞組分析結(jié)果顯示不同干預(yù)措施對日常生活活動能力有一定影響。詳見圖8。
圖7 兩組日常生活活動能力比較的森林圖
圖8 亞組分析日常生活活動能力的森林圖
2.4.4 中醫(yī)證候療效 3項研究[2,9,16]報道了中醫(yī)證候療效。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P=0.86,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.21,95%CI(1.08,1.36),Z=3.19,P=0.001]。詳見圖9。
圖9 中醫(yī)證候療效比較的森林圖
2.4.5 肢體運動功能評分(Fugl-Meyer Assessment Scale,F(xiàn)MA) 5項研究[3,6,12,15,30]報道了FMA。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P<0.000 01,I2=98%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗組FMA評分優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=6.32,95%CI(4.10,8.54),Z=5.58,P<0.000 01]。詳見圖10。由于異質(zhì)性偏高,采用敏感性分析逐篇排除文獻(xiàn)后合并結(jié)果穩(wěn)定,敏感性偏低。對干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析,其中1項研究[30]樣本量>60例,4項研究[3,6,12,15]樣本量≤60例,亞組分析結(jié)果顯示,納入樣本量≤60例時,肢體運動功能FMA評分仍優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=8.88,95%CI(5.17,12.60),Z=4.69,P<0.000 01]。詳見圖11。
圖10 兩組FMA評分比較的森林圖
圖11 亞組分析FMA評分的森林圖
2.4.6 血流變學(xué)指標(biāo)
2.4.6.1 全血高切黏度 3項研究[2,8-9]報道了全血高切黏度。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P=0.000 5,I2=87%。分析異質(zhì)性明顯的原因,認(rèn)為1項研究[8]可能存在較高的隨機(jī)風(fēng)險,剔除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性降低。結(jié)果顯示,試驗組全血高切黏度低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.74,95%CI(-1.06,-0.41),Z=4.41,P<0.000 1]。詳見圖12。
圖12 兩組全血高切黏度比較的森林圖
2.4.6.2 全血低切黏度 7項研究[2,8-9,13,23,28,30]報道了全血低切黏度。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P<0.000 01,I2=87%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗組全血低切黏度低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.30,95%CI(-1.78,-0.82),Z=5.28,P<0.000 01]。詳見圖13。由于異質(zhì)性明顯,對病人年齡進(jìn)行亞組分析,其中4項研究[2,8,23,28]病人平均年齡≥63歲,3項研究[9,13,30]病人平均年齡<63歲,亞組分析結(jié)果顯示患病年齡對全血低切黏度有影響。詳見圖14。采用逐篇排除文獻(xiàn)法進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果提示敏感性較低合并結(jié)果穩(wěn)定,具有可信性。
圖13 兩組全血低切黏度比較的森林圖
圖14 亞組分析全血低切黏度的森林圖
2.4.6.3 血漿黏度 7項研究[2,8-9,13,23,28,30]報道了血漿黏度。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P<0.000 01,I2=86%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗組血漿黏度低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.74,95%CI(-2.24,-1.24),Z=6.85,P<0.000 01]。詳見圖15。由于異質(zhì)性明顯,采用逐篇排除文獻(xiàn)法分析異質(zhì)性來源,結(jié)果未發(fā)生明顯變化,說明結(jié)果可信。對療程進(jìn)行亞組分析,其中3項研究[2,9,28]療程≥15 d,4項研究[8,13,23,30]療程<15 d,亞組分析結(jié)果治療時間對血漿黏度有影響。詳見圖16。
圖15 兩組血漿黏度比較的森林圖
圖16 亞組分析血漿黏度的森林圖
2.4.6.4 纖維蛋白原 5項研究[2,13,23,28,30]報道了纖維蛋白原。異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P=0.02,I2=65%,分析異質(zhì)性原因,1項研究[13]存在略高隨機(jī)風(fēng)險,剔除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性降低。結(jié)果顯示:試驗組纖維蛋白原低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.59,95%CI(-0.81,-0.38),Z=5.48,P<0.000 01]。詳見圖17。
圖17 兩組纖維蛋白原比較的森林圖
2.4.7 不良反應(yīng) 納入的29篇文獻(xiàn)中,11項研究[5,7-9,17,20,23-24,27-29]報道了不良反應(yīng),其中4項研究[5,9,17,28]報道兩組未均發(fā)生不良反應(yīng),因此不納入森林圖。7項研究[7-8,20,23-24,27,29]報道了不良反應(yīng),異質(zhì)性檢驗結(jié)果,P=0.46,I2=0%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.53,95%CI(0.32,0.88),Z=2.45,P=0.01]。詳見圖18。
圖18 兩組不良反應(yīng)比較的森林圖
2.4.8 發(fā)表偏倚評估 23項研究[2,4-11,14,16-19,21-24,26-30]報道了臨床療效,漏斗圖顯示左右兩邊不對稱,提示可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖19。
圖19 臨床總有效率的漏斗圖
3.1 急性腦梗死發(fā)病機(jī)制 有研究顯示,患有腦卒中史、高血壓、心房顫動等均導(dǎo)致急性腦梗死發(fā)生,主要是由于大動脈硬化后,血管管腔狹窄,血管壁破損,血管通透性降低及動脈壁纖維化后導(dǎo)致急性腦梗死發(fā)生[31],大動脈硬化后出現(xiàn)血液黏稠度增加,可能造成血液栓塞[32]。急性腦梗死發(fā)病的重要因素之一為心源性栓塞[31-32]。由此可見,形成血栓和脫落的栓子是急性腦梗死的發(fā)病因素。血液高凝狀態(tài)及合并中風(fēng)、高血壓等疾病史病人更易發(fā)生腦梗死,同時腦梗死發(fā)病趨于年輕化,進(jìn)一步深入分析急性腦梗死病因和發(fā)病機(jī)制,明確病因,從而減緩或避免急性腦梗死發(fā)生。
3.2 補陽還五湯藥理研究 補陽還五湯具有補益氣血、活血化瘀、通經(jīng)絡(luò)的功效?,F(xiàn)代藥理研究顯示,補陽還五湯具有增強血液流變學(xué)速度和動力,降低血小板聚集和血液栓塞的形成,提高免疫力,抑制感染,維護(hù)血腦屏障,保護(hù)神經(jīng)組織功能,減少細(xì)胞凋亡等作用[33]。補陽還五湯方中中藥是治療急性腦梗死氣虛血瘀證的關(guān)鍵。有研究表明,當(dāng)歸具有抗凝血和調(diào)控血小板的功能[34];地龍能有效降解纖維蛋白原,防止血液栓塞形成[35];川芎、赤芍、桃仁等藥物能有效降低血液黏稠度。
3.3 療效分析 本研究共納入29項研究[2-30],Meta分析結(jié)果顯示,采用補陽還五湯治療急性腦梗死氣虛血瘀證的臨床療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療,神經(jīng)功能缺損較西醫(yī)治療有所減輕,日常生活活動能力改善,中醫(yī)證候療效較好,肢體運動功能增強。急性腦梗死是由于血栓等病理產(chǎn)物阻塞腦動脈,使腦動脈無法進(jìn)行正常供血,最終導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損的臨床癥狀。血液黏稠的原因可能與血液全血黏度、血漿黏度和纖維蛋白原升高等因素有關(guān)。血液流速減慢,繼而無法正常輸送血液?,F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為,補陽還五湯可增強血液流動速度,降低三酰甘油和類脂,減輕動脈粥樣硬化的風(fēng)險,減少血小板聚集和防止血液栓塞形成等作用。有研究顯示,補陽還五湯所含藥物的抗凝活性可減少血小板聚集和釋放,降低細(xì)胞膜流動性和凝血活酶,舒張血管壁,抑制血小板聚集和減少血液栓塞形成,延長凝血酶原時間等藥理作用,是降低全血黏度和血液黏度,改善血液高黏狀態(tài)的關(guān)鍵因素[36]。根據(jù)Meta分析結(jié)果,試驗組血液流變學(xué)指標(biāo)結(jié)果優(yōu)于對照組,具有較好的療效。
3.4 安全性分析 納入的7項研究[7-8,20,23-24,27,29]均未發(fā)生嚴(yán)重肝腎損害,4項研究[20,24,27,29]報道補陽還五湯和西醫(yī)常規(guī)治療后出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、腹痛等現(xiàn)象,試驗組較對照組不良反應(yīng)人數(shù)和概率更低。1項研究[7]表明出現(xiàn)肺部感染、心肌缺血等癥狀,試驗組并發(fā)癥概率低于對照組。2項研究[8,23]報道了試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低。其余文獻(xiàn)均未提及不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)果顯示補陽還五湯治療后不良反應(yīng)率更低,安全性更好。
3.5 研究局限性 納入的29項研究質(zhì)量不一,盲法和隱匿分組多數(shù)文獻(xiàn)未報道;可能存在納入的文獻(xiàn)不充分的情況;由于納入文獻(xiàn)均為中文,有一定地域局限性,今后應(yīng)增加對外文文獻(xiàn)的篩選和納入,多采用盲法和隱匿分組,使結(jié)局指標(biāo)客觀化。
3.6 研究意義 急性腦梗死病人越來越多,同時趨于年輕化。高發(fā)病率和高死亡率給國家經(jīng)濟(jì)和社會醫(yī)療資源帶來了巨大的壓力。急性腦梗死的常見中醫(yī)證型為氣虛血瘀型。急性腦梗死氣虛血瘀證治療過程中能否完全發(fā)揮中醫(yī)的優(yōu)勢是現(xiàn)代化中醫(yī)研究的主要內(nèi)容。補陽還五湯活血祛瘀通絡(luò)療效顯著,具有活血不留瘀、化瘀不傷正之功,治療腦梗死氣虛血瘀證有顯著的臨床療效。深入探討補陽還五湯治療急性腦梗死氣虛血瘀證的作用機(jī)制是具有研究價值的課題。