中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞與心臟Tei指數(shù)診斷小兒先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的臨床價(jià)值

傅鳴郁，許 鳳，王慶文，王 燕，許永茂，安新江

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是一種在胚胎發(fā)育時(shí)期由于心血管系統(tǒng)發(fā)育異常所導(dǎo)致的解剖結(jié)構(gòu)異常的先天性疾病。先天性心臟病是最常見的先天性缺陷，在我國(guó)嬰兒出生缺陷中居于首位，是導(dǎo)致新生兒死亡的主要原因之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，死于先天性心臟病的新生兒占死于所有出生缺陷新生兒的29%[1]。先天性心臟病可導(dǎo)致患兒免疫力低下、營(yíng)養(yǎng)不良、易發(fā)生呼吸系統(tǒng)感染等疾病，甚至引起充血性心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)，進(jìn)而影響患兒出生后的生存質(zhì)量、降低存活率、縮短生存時(shí)間，給家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)[2]。其中，約有10%的先天性心臟病患兒會(huì)出現(xiàn)PAH，在各種類型的先天性心臟病手術(shù)指證和預(yù)后中，PAH的診斷結(jié)果是先天性心臟病患兒選擇合理治療方案的關(guān)鍵因素和前提[3]。因此，有必要對(duì)診斷小兒先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(CHD-PAH)嚴(yán)重程度指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)價(jià)各指標(biāo)與CHD-PAH的相關(guān)性，篩選出對(duì)CHD-PAH的診斷最有價(jià)值的方法和指標(biāo)，從而能夠充分評(píng)估病情現(xiàn)狀和發(fā)展情況，制訂合理的治療方法，提高治療效果，改善預(yù)后。本研究探討中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(NLR)與心臟Tei指數(shù)在小兒先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月—2017年1月徐州市兒童醫(yī)院收治的先天性心臟病患兒200例作為研究對(duì)象。其中，男112例，女88例；年齡4個(gè)月至5.4歲，平均(2.4±0.3)歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為(13.45±1.20)kg/m2。根據(jù)術(shù)后肺動(dòng)脈壓力值將患兒分為術(shù)后未發(fā)生PAH組(171例)和術(shù)后發(fā)生PAH組(29例)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合關(guān)于先天性心臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：可通過母親的妊娠史、癥狀、發(fā)育情況、X線檢查、超聲檢查、心電圖檢查、心臟導(dǎo)管檢查、心血管造影、色素稀釋曲線測(cè)定、螺旋CT進(jìn)行診斷；②出現(xiàn)口唇發(fā)紺、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫力低下、上呼吸道感染、肺部感染等臨床癥狀；③竇性心律；④中途未退出，能配合研究。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有期前收縮、束支傳導(dǎo)阻滯、高度房室傳導(dǎo)阻滯者；②有肺動(dòng)脈狹窄及右心室流出道狹窄者；③有內(nèi)分泌、代謝性、腎臟等相關(guān)疾病者；④有躁狂、抑郁、精神分裂等精神疾病者。

1.3 臨床資料采集

1.3.1 一般資料 通過電子病歷系統(tǒng)收集所有病人的一般資料(年齡、性別、體質(zhì)量等)。根據(jù)2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)PAH診療指南的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，術(shù)后用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖估測(cè)先天性心臟病患兒安靜狀態(tài)下的肺動(dòng)脈壓力，采用螺旋CT肺動(dòng)脈造影(CT pulmonary angiography，CTPA)對(duì)病人進(jìn)行檢查，以肺動(dòng)脈收縮壓≥40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)作為PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。術(shù)后第2天清晨采集空腹靜脈血5 mL，注入抗凝管中，混勻，2 h內(nèi)于醫(yī)院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測(cè)臨床生化指標(biāo)，比較兩組患兒的NLR值。

1.3.2 右心功能指標(biāo)測(cè)量 采用EPIQ 7心臟四維彩色多普勒超聲(飛利浦公司)測(cè)量患兒右心功能指標(biāo)：右房壓(right atrial pressure，RAP)、平均肺動(dòng)脈壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)、肺小動(dòng)脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure，PAWP)、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、心/肺輸出量(cardiac/pulmonary output，CO/Qp)、肺血管阻力指數(shù)(pulmonary vascular resistance index，PVRI)、心臟指數(shù)(cardiac index，CI)、肺動(dòng)脈收縮壓(systolic pulmonary artery pressure，SPAP)、6 min步行距離(6 minutes walking distance，6MWD)、經(jīng)皮血氧飽和度(SpO2)、B型尿鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)。測(cè)量前使患兒處于安靜狀態(tài)，根據(jù)情況口服10%水合氯醛(青島宇龍海藻有限公司，批號(hào)：20140132，0.5mL/kg，總劑量<10 mL)鎮(zhèn)靜。調(diào)整患兒左側(cè)臥位，調(diào)整儀器參數(shù)獲得清晰圖像。調(diào)整檢查角度獲取心臟各瓣膜口的最佳檢測(cè)信號(hào)，取樣容積為 0.24 cm3。記錄患兒呼氣末各瓣口動(dòng)脈血流信號(hào)，速度為50～100 mm/s，儲(chǔ)存檢測(cè)的瓣膜口切面清晰的動(dòng)靜態(tài)圖像。

1.3.3 心室Tei指數(shù)的測(cè)量 將多普勒掃描速度設(shè)置為50～100 mm/s，將取樣容積放置于二尖瓣口，調(diào)節(jié)聲束方向使其與血流方向平行，獲得二尖瓣口的前向血流頻譜，確定A峰、E峰，測(cè)量從A峰結(jié)束至下一心動(dòng)周期E峰起始的時(shí)間間隔即為等容收縮時(shí)間(isovolumetric contraction time，ICT)；再將取樣容積放置于主動(dòng)脈瓣口，獲得主動(dòng)脈瓣瓣口的血流頻譜，測(cè)量主動(dòng)脈瓣前向血流開始至終止的時(shí)間即為射血時(shí)間即等容舒張時(shí)間(isovolumetric relaxation time，IRT)。同樣的方法測(cè)得三尖瓣口的ICT和肺動(dòng)脈瓣的IRT。至少采集3個(gè)連續(xù)的心動(dòng)周期頻譜波形，并多次測(cè)量取平均值。Tei指數(shù)=(ICT+IRT)/IRT。

1.3.4 隨訪 通過住院、門診、電話等方式收集所有入選病人定期隨訪的相關(guān)資料，隨訪截至2020年1月。每6個(gè)月對(duì)病人進(jìn)行1次隨訪，本研究隨訪時(shí)間為3年，記錄了所有病人至少 5次的隨訪情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡、BMI、性別、唐氏綜合征、RAP、mPAP、PAWP等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與術(shù)后未發(fā)生PAH組比較，術(shù)后發(fā)生PAH組NT-proBNP、CO/Qp、NLR、Tei指數(shù)明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

(續(xù)表)

2.2 NLR、Tei指數(shù)分別與NT-proBNP、CO/Qp的相關(guān)性分析 NLR、Tei指數(shù)分別與NT-proBNP、CO/Qp呈正相關(guān)(P<0.05)，即NLR、Tei指數(shù)可能隨NT-proBNP或CO/Qp的升高而升高。詳見圖1。

圖1 NLR、Tei指數(shù)分別與NT-proBNP、CO/Qp的相關(guān)性

2.3 PAH的結(jié)構(gòu)方程模型構(gòu)建 基于AMOS軟件，應(yīng)用極大似然估計(jì)法構(gòu)建PAH的結(jié)構(gòu)方程模型，并運(yùn)用探索分析法尋找最優(yōu)模型，近似誤差均方根(root mean square error of approximation，RMSEA)和擬合優(yōu)度指數(shù)(comparative fit index，GFI)用于評(píng)價(jià)模型的擬合優(yōu)度。結(jié)果顯示，PAH的結(jié)構(gòu)方程模型擬合良好，RMSEA和GFI分別為0.000和1.000。NT-proBNP、CO/Qp、NLR和Tei指數(shù)的路徑系數(shù)分別為0.106，0.090，0.040和0.030(P<0.05)，模型可決系數(shù)為0.064。詳見表2、圖2。

表2 PAH結(jié)構(gòu)方程模型參數(shù)

圖2 PAH結(jié)構(gòu)方程模型

2.4 NLR值與Tei指數(shù)對(duì)病人術(shù)后發(fā)生PAH的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析預(yù)測(cè)NLR值與Tei指數(shù)對(duì)病人術(shù)后發(fā)生PAH的最佳臨界值，結(jié)果顯示，NLR值與Tei指數(shù)預(yù)測(cè)病人術(shù)后發(fā)生PAH的最佳臨界值分別為6.75和0.68，NLR聯(lián)合Tei曲線下面積為0.804[95%CI(0.736，0.849)，P<0.001]。詳見表3及圖3。

表3 NLR值與Tei指數(shù)對(duì)病人術(shù)后發(fā)生PAH的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖3 NLR值與Tei指數(shù)對(duì)病人術(shù)后發(fā)生PAH預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線

2.5 生存分析 將NLR<6.75、Tei<0.68定義為A組(99例)，NLR≥6.75、Tei≥0.68定義為B組(32例)，其余定義為C組(69例)，Kaplan-Meier生存曲線分別比較3組病人術(shù)后3年P(guān)AH未發(fā)生率，結(jié)果顯示，A組未發(fā)生PAH 86例(86.87%)，B組為13例(40.63%)，C組為41例(59.42%)，A組PAH未發(fā)生率均明顯高于B組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見圖4。

圖4 NLR、Tei指數(shù)對(duì)病人術(shù)后PAH未發(fā)生率的影響

3 討 論

PAH是兒童先天性心臟病最常見的合并癥之一，可導(dǎo)致肺血管不可逆改變，明顯縮短了病人壽命，早期診斷和治療至關(guān)重要[6]。由于CHD-PAH病理生理學(xué)特點(diǎn)和心臟解剖的復(fù)雜性、多樣性，CHD-PAH的多種適應(yīng)性機(jī)制尚未被完全了解，使得其未能得到足夠的重視。近50年來，外科手術(shù)和兒科心臟病學(xué)得到了廣泛發(fā)展，使得對(duì)心臟缺陷的早期識(shí)別與診斷能力得到了加強(qiáng)，優(yōu)化治療方案，因此在很多情況下延緩了PAH的進(jìn)展[7]。

Tei指數(shù)是1995年由Tei等提出用來定量評(píng)估心室收縮與舒張功能的無創(chuàng)性指標(biāo)，其大小與心臟的前負(fù)荷相關(guān)[8]。Tei指數(shù)可以客觀真實(shí)地評(píng)價(jià)心臟的整體功能，且不受心率和心臟幾何形態(tài)的影響，同時(shí)其測(cè)量方法簡(jiǎn)單，可重復(fù)性較強(qiáng)[9]。已有學(xué)者將Tei指數(shù)應(yīng)用于成人、小兒及胎兒的心功能評(píng)估方面的研究，結(jié)果都表明Tei指數(shù)是評(píng)價(jià)心功能變化的敏感性指標(biāo)，目前已具備一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，其應(yīng)用前景十分廣泛[10]。還有研究顯示，先天性心臟病組胎兒的左心室Tei指數(shù)明顯高于正常對(duì)照組(P<0.05)，表明Tei指數(shù)可作為評(píng)估先天性心臟病胎兒左心功能的指標(biāo)，為早期評(píng)估患兒預(yù)后提供可靠依據(jù)，并指導(dǎo)患兒圍產(chǎn)期的治療[11]；CHD-PAH病人的Tei指數(shù)明顯高于正常對(duì)照組、無PAH的先天性心臟病病人、輕中度PAH的先天性心臟病病人，Tei指數(shù)可作為診斷先天性心臟病病人是否患有PAH及PAH的嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[12]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后發(fā)生PAH組Tei指數(shù)均明顯高于術(shù)后未發(fā)生PAH組，表明Tei指數(shù)可能與先天性心臟病病人術(shù)后發(fā)生PAH密切相關(guān)，明確Tei指數(shù)與先天性心臟病病人術(shù)后發(fā)生PAH的關(guān)系尚需進(jìn)一步探究。

白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)及分類是臨床實(shí)踐十分容易獲得的一項(xiàng)數(shù)據(jù)，研究認(rèn)為NLR是一項(xiàng)能夠反映炎癥的指標(biāo)[13]，多項(xiàng)研究顯示，其與冠心病[14]、心力衰竭[15]、2型糖尿病[16]及急性胰腺炎[17]等疾病的病情及預(yù)后明顯相關(guān)。研究表明，NLR與慢性阻塞性肺疾病(CDPD)合并PAH呈正相關(guān)(P<0.05)，可作為反映CDPD合并PAH病情有價(jià)值的指標(biāo)[18]。對(duì)孕母孕期檢測(cè)的NLR值對(duì)后代患有先天性心臟病風(fēng)險(xiǎn)的影響進(jìn)行研究，結(jié)果顯示NLR與先天性心臟病具有很強(qiáng)的相關(guān)性，孕母孕期NLR升高，會(huì)導(dǎo)致后代患有先天性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加，NLR可作為新生兒先天性心臟病的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)[19]。對(duì)NLR與PAH的關(guān)系進(jìn)行探究，結(jié)果顯示PAH病人的淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯下降，中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增加，NLR值明顯高于正常對(duì)照組，表明NLR與PAH的預(yù)后相關(guān)[20]。

本研究對(duì)NLR與先天性心臟病病人術(shù)后發(fā)生PAH的關(guān)系進(jìn)行探討，結(jié)果顯示，術(shù)后發(fā)生PAH組NLR值均明顯高于術(shù)后未發(fā)生PAH組，表明NLR可能與術(shù)后發(fā)生PAH密切相關(guān)，為了明確NLR與先天性心臟病病人術(shù)后發(fā)生PAH的關(guān)系，還需要進(jìn)一步進(jìn)行探究。研究顯示，NT-proBNP、CO/Qp水平與CHD-PAH病人的肺動(dòng)脈壓力呈正相關(guān)(P<0.05)，可間接反映先天性心臟病病人PAH的病情嚴(yán)重程度[21]。本研究中，術(shù)后發(fā)生PAH的先天性心臟病患兒NT-proBNP、CO/Qp水平均明顯高于術(shù)后未發(fā)生PAH的先天性心臟病患兒，因此，將NLR、Tei指數(shù)分別與NT-proBNP、CO/Qp進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示NLR、Tei指數(shù)分別與NT-proBNP、CO/Qp呈正相關(guān)(P<0.05)?；贏MOS軟件，應(yīng)用極大似然估計(jì)法構(gòu)建PAH的結(jié)構(gòu)方程模型，結(jié)果顯示PAH結(jié)構(gòu)方程模型的可決系數(shù)為0.64，擬合度良好，表明NT-proBNP、CO/Qp、NLR、Tei指數(shù)與先天性心臟病病人術(shù)后發(fā)生PAH的關(guān)系密切。通過ROC曲線分析預(yù)測(cè)NLR與Tei指數(shù)對(duì)病人術(shù)后發(fā)生PAH的診斷價(jià)值，Kaplan-Meier生存曲線比較NLR、Tei指數(shù)對(duì)病人術(shù)后PAH發(fā)生率的影響，結(jié)果顯示，NLR值與Tei指數(shù)預(yù)測(cè)病人術(shù)后發(fā)生PAH的最佳臨界值分別為6.75和0.68，NLR<6.75、Tei指數(shù)<0.68的先天性心臟病病人術(shù)后未發(fā)生PAH的概率為86.87%，明顯高于高水平NLR、Tei指數(shù)的先天性心臟病病人。表明NLR和Tei指數(shù)與先天性心臟病病人的PAH嚴(yán)重程度及先天性心臟病病人術(shù)后是否發(fā)生PAH密切相關(guān)。

綜上所述，NLR和Tei指數(shù)與小兒先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可間接反映CHD-PAH病人的病情嚴(yán)重程度，在CHD-PAH的診斷及預(yù)后中具有重要的價(jià)值。