腸道微生物代謝與心血管疾病關(guān)系的研究進展

臺潤東，黃淑田，馬嬌婷，臺鳴娟，葛捷麗，姚冰琪

心血管疾病是一組心臟和血管疾病，包括高血壓、冠心病、腦血管疾病、周圍血管疾病、心力衰竭、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病和心肌病[1]。心血管疾病是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率較高的疾病[2]。研究表明，腸道微生物群的改變可能與心血管疾病有關(guān)[3-4]。一些肥胖相關(guān)合并癥病人，如2型糖尿病(type-2-diabetes，T2D)和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，也出現(xiàn)腸道微生物群紊亂[5]。微生物復(fù)雜的代謝過程也會引發(fā)炎癥、胰島素抵抗和肥胖，以及加速動脈硬化和引起斑塊的不穩(wěn)定，進而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[4，6]。本研究討論人類腸道菌群與心血管疾病的關(guān)系及通過改變生活習(xí)慣、微生物群靶向療法對心血管疾病的預(yù)防作用。

1 腸道微生物

腸道菌群是指生物體內(nèi)的共生微生物和致病微生物組成的生物群落，包括厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、梭桿菌門，菌群研究已成為病理學(xué)研究最新穎的領(lǐng)域之一[7]。研究表明，微生物群落可能與肥胖、癌癥、炎性腸病和風(fēng)濕性疾病等的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[8-15]。腸道微生物可以幫助人體抵抗?jié)撛谟泻ξ⑸锏那趾16]。菌群失調(diào)會影響人體的生理、代謝過程，如肥胖、胰島素抵抗和動脈粥樣硬化[7，17-19]。腸道微生物的變化與心血管疾病之間有直接聯(lián)系[20]。

2 菌群代謝與心血管疾病

高脂食物中一些營養(yǎng)元素含有三甲胺(trimethylamine，TMA)，如磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine，PC)、膽堿和左旋肉堿，腸道微生物通過TMA裂解酶分解成TMA，提供微生物的碳來源，TMA經(jīng)門脈循環(huán)運輸至肝臟，經(jīng)黃素單胺氧化酶(flavin-monooxygenase，F(xiàn)OM)氧化為TMA氧化物(TMAO)[21]。代謝組學(xué)研究對1 876名受試者進行心臟風(fēng)險評估，發(fā)現(xiàn)血漿膽堿、TMAO、三甲基甘氨酸(PC代謝物)水平與心血管疾病風(fēng)險呈正相關(guān)，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TMAO與心血管疾病的相關(guān)性更為顯著[22-23]。薈萃分析顯示，在除外傳統(tǒng)危險因素后，高水平TMAO與主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)和全因死亡率增加有關(guān)[24]。一項前瞻性研究對4 000多名受試者進行為期3年的研究，發(fā)現(xiàn)高水平TMAO可以預(yù)測MACE；TMAO水平的第三四分位數(shù)與第一四分位數(shù)相比，病人出現(xiàn)MACE的概率增加了2.5倍[25]。

膽堿是人體的必需營養(yǎng)素，通常作為一種維生素B復(fù)合體。膽堿及其代謝物三甲基甘氨酸與葉酸都是甲基供體，并在代謝過程中參與甲基的轉(zhuǎn)移，包括同型半胱氨酸的合成[22]。同型半胱氨酸是一種含硫氫的氨基酸，通過甲硫氨酸的脫甲基化而產(chǎn)生，可以直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，促進血管平滑肌細胞增殖，影響低密度脂蛋白的氧化，增強血小板功能，促進血栓形成，對血管內(nèi)代謝至關(guān)重要，被認為是導(dǎo)致心血管疾病和腦卒中的重要危險因素[26]。

研究表明，膽堿和三甲基甘氨酸的缺乏可引起動脈粥樣硬化相關(guān)基因的改變，在對嚙齒類動物的研究中發(fā)現(xiàn)，膽堿和乙基氨酸的缺乏會導(dǎo)致肝臟、心臟和動脈組織等部位的脂質(zhì)堆積，進而引起脂肪肝、動脈粥樣硬化等疾病[27]。

膽堿、磷脂酰膽堿和左旋肉堿主要存在于高膽固醇和高脂肪食物中，如瘦肉、雞蛋黃，攝入磷脂酰膽堿會引起血漿TMAO水平的增加[22]。大型流行病學(xué)研究表明，瘦肉的攝入會增加患心血管疾病的風(fēng)險和死亡率，但雞蛋的攝入與心血管疾病風(fēng)險之間并無相關(guān)性[28]。魚類食品含有大量的TMAO和TMA[29]，但攝入魚類食品可以預(yù)防心血管疾病[30-31]。因此，TMAO和心血管疾病的關(guān)系以及作用機制尚需更多的隨機臨床試驗驗證。

一項關(guān)于頸動脈粥樣硬化斑塊病人的研究顯示，與服用安慰劑的對照組相比，食用乳酸桿菌飲料可以增加腸道菌群多樣性、改變短鏈脂肪酸濃度[32]，提示攝入乳酸桿菌是頸動脈粥樣硬化斑塊病人調(diào)節(jié)腸道菌群的有效方法。此外，計量分析表明，與穩(wěn)定斑塊相比，斑塊不穩(wěn)定的病人糞便中羅斯氏菌(Roseburia，產(chǎn)丁酸鹽菌)減少；同時體內(nèi)促炎性肽聚糖的生成增加，抗炎胡蘿卜素減少[3]。Koren等[33]研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)含有細菌DNA，此細菌亞類也存在于同一個體中的腸道和口腔菌群中。

3 菌群代謝與高血壓

腸道微生物群可以通過多種機制影響人體血壓。雙歧桿菌、乳酸桿菌、鏈球菌和埃希氏桿菌屬產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)可作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)，這些菌群結(jié)構(gòu)的失衡可能會改變血管張力，并引起高血壓或心血管疾病[34-36]。另一方面，腸道微生物群可影響宿主的炎癥反應(yīng)、改變內(nèi)皮功能、影響宿主血壓，腸道微生物群產(chǎn)生短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸可以改變血管張力進而影響血壓[37]。另一項關(guān)于前期和1期高血壓病人的研究發(fā)現(xiàn)，在尿液中發(fā)現(xiàn)的馬尿酸鹽、苯乙酰谷氨酰胺也可對血壓產(chǎn)生影響[38]。

4 菌群代謝與炎癥

一項人類研究的系統(tǒng)回顧報告顯示，普拉梭菌、雙歧桿菌、瘤胃球菌和普雷沃菌豐富度與一些炎性標(biāo)志物(如高敏C-反應(yīng)蛋白和白細胞介素-6)呈負相關(guān)，腸道菌群與炎癥及免疫系統(tǒng)的相關(guān)性是腸道菌群作為疾病診斷工具的有力支持[39]。此外，腸道菌群會代謝生成的短鏈脂肪酸以供結(jié)腸細胞利用，從而預(yù)防炎癥[40]、增加營養(yǎng)吸收[41]甚至改變食欲[42]。最豐富的短鏈脂肪酸是醋酸、丙酸和丁酸，其在結(jié)腸短鏈脂肪酸中占90%～95%，其中醋酸∶丙酸∶丁酸在腸道中的比例約為60∶25∶10[43]。醋酸是厭氧菌碳水化合物酵解的產(chǎn)物，丙酸和酪酸由細菌對碳水化合物、蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)生[44-45]。丁酸鹽是最重要的短鏈脂肪酸之一，可以有效預(yù)防心血管疾病發(fā)生。對超重和肥胖孕婦人群的研究發(fā)現(xiàn)，血壓和血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)與腸道菌群結(jié)構(gòu)有關(guān)，在這些肥胖人群中，丁酸鹽生成較少，PAI-1濃度較高[34]。

5 生活習(xí)慣干預(yù)

腸道菌群在個體生命的第一年變化較大，隨后便趨于固定[46]，而人們的生活方式影響著腸道菌群的多樣性[47-48]。

5.1 飲食 營養(yǎng)狀況對腸道微生物群有顯著影響[49]。研究表明，富含脂肪(椰子油和大豆油)和低纖維的飲食會影響小鼠腸道微生物群的生成(如短鏈脂肪酸、二次膽汁酸、內(nèi)毒素和色氨酸代謝物)，繼而影響胰高血糖素樣肽(GLP)-1的分泌[50]。預(yù)防心血管疾病要建立以植物攝入為基礎(chǔ)的飲食，包括纖維和生物活性化合物，如谷物、水果、漿果、堅果和蔬菜，經(jīng)微生物代謝后產(chǎn)生醋酸鹽、丙酸酯和丁酸酯，這些物質(zhì)均可抑制炎癥反應(yīng)[51]。定期攝入植物制品、適量食用魚類等海產(chǎn)品及少量瘦肉制品，是一種新穎、有效的飲食療法，可以減少胰島素抵抗、高血壓、心血管疾病、2型糖尿病和代謝綜合征的發(fā)病率[52]。β-葡聚糖是植物細胞壁的天然多糖，被認為是益生菌膳食纖維成分之一，可刺激有益腸道細菌的生長，生成短鏈脂肪酸，并降低血液中的膽固醇和葡萄糖濃度，進而降低心血管疾病和糖尿病的風(fēng)險[53]。

不飽和脂肪酸可以從魚油、亞麻籽油中獲得，特別是n-3多不飽和脂肪酸，有利于心血管疾病的預(yù)防[54]。魚油和亞麻籽油能調(diào)節(jié)腸道微生物群，提高短鏈脂肪酸的生成，降低TMAO水平，其中魚油比亞麻籽油在促進產(chǎn)短鏈脂肪酸細菌的生長和降低脂多糖方面更有效[54]。

然而，飲食對機體代謝的干預(yù)在不同個體之間效果是有差異的[55]，因此，個性化的營養(yǎng)調(diào)節(jié)對于疾病的預(yù)防、控制也很重要[56]。

5.2 運動 運動訓(xùn)練可以調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能[57]。在進行中度至重度有氧運動10周的肥胖成年人中觀察到細菌水平增加、厚壁菌減少[58]。跑步鍛煉可以改善人體盲腸處的菌群結(jié)構(gòu)，并增加丁酸鹽濃度[59]。Liu等[60]研究發(fā)現(xiàn)，運動可以調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，并可以改善心力衰竭模型小鼠的心功能。

5.3 精神狀態(tài) 焦慮癥或抑郁癥與腸道微生物群的波動有關(guān)。在神經(jīng)精神病中，大腦和腸道微生物群的雙向關(guān)聯(lián)(也稱為腸道微生物群-大腦軸)是人體菌群研究的一個重要領(lǐng)域[61-62]。

6 微生物療法

益生菌可以通過多種機制影響腸道微生物群的結(jié)構(gòu)并對宿主健康產(chǎn)生影響。微生物的代謝物最終作用于人體器官(如大腦、肝臟等)，進而直接或間接地對人體免疫功能產(chǎn)生影響[63-64]。有研究表明，益生菌可以改善心血管疾病的危險因素。一項動物模型統(tǒng)計報告顯示，乳酸桿菌和雙歧桿菌對肥胖、血脂指數(shù)、2型糖尿病和高血壓均有改善作用，其通過恢復(fù)腸道微生物群的平衡發(fā)揮改善作用[65]。薈萃分析表明，益生菌可通過改善腸道完整性、降低脂多糖水平、減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、增加外周胰島素敏感性，改善空腹血糖水平和氧化應(yīng)激反應(yīng)[65]。

7 微生物移植

糞便微生物移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)是將功能性細菌從健康捐贈者的糞便移植到病人的胃腸道以改善病人腸道微生物群的平衡。FMT在治療人類梭菌感染(CDI)方面是有效的[66]。美國傳染病學(xué)會和美國衛(wèi)生保健流行病學(xué)協(xié)會相關(guān)臨床指南建議將FMT作為CDI的治療計劃[67]。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)MT在動脈硬化、代謝綜合征和2型糖尿病的治療中有較好的療效[68-69]。然而，F(xiàn)MT有轉(zhuǎn)移內(nèi)毒素或傳染性物質(zhì)的風(fēng)險，可能導(dǎo)致新的胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生[70]。因此，尚需進一步研究，以更好地確定最佳糞便微生物制劑、給劑和輸送方法。

8 小結(jié)與展望

腸道微生物群可影響藥物反應(yīng)、改變藥理學(xué)和藥代動力學(xué)。因此，腸道微生物群的活動可能導(dǎo)致藥代動力學(xué)的改變、前體藥的激活、有毒代謝物的形成以及藥物失活。且病人個體之間在藥物治療和藥物損傷反應(yīng)方面存在明顯差異。未來需建立個性化的營養(yǎng)方法，改變個體的微生物群，包括對微生物群的單獨分析、對特定響應(yīng)者和非響應(yīng)的預(yù)測，確定有益食譜和預(yù)期治療結(jié)果。依據(jù)TMAO血液水平和家族史，對心血管疾病和動脈硬化病人建立個性化飲食。更好地了解病人微生物群與治療反應(yīng)之間的相互作用，對于改進心血管疾病療法和開發(fā)針對心血管疾病微生物群的新方法至關(guān)重要。