中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群分布結(jié)構(gòu)干預(yù)冠心病的研究進(jìn)展

張?chǎng)斡?，藍(lán)濤華，3，曾巧煌，3，江 巍，3，許文靜，黃桂寶，李曉慶，姚思潔，呂渭輝，3

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)簡稱冠心病，是一種臨床上多發(fā)且常見的心血管疾病，根據(jù)《中國心血管病報(bào)告2018 》[1]推算，我國心血管病患病人數(shù)共有2.9億例，其中冠心病1 100萬例，位居第一位；其次分別為心力衰竭450萬例、風(fēng)濕性心臟病250萬例、先天性心臟病200萬例。近年來，雖然對(duì)于冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如高血壓、高血脂、糖尿病等已有較為有效的控制方案，但冠心病的發(fā)生率和死亡率在全球仍呈上升趨勢(shì)，為社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力，并嚴(yán)重危害著全人類健康，促使廣大研究者基于冠心病的病理生理機(jī)制，從更多元化的角度探索新的治療靶點(diǎn)。腸道菌群攜帶的基因是人類基因的150倍，被譽(yù)為“人類第二基因庫”，與人類宿主的代謝聯(lián)系密切[2]。中醫(yī)藥在防止冠心病的臨床療效方面做出了突出貢獻(xiàn)，近年來，以腸道菌群為切入點(diǎn)，探索中醫(yī)藥干預(yù)冠心病的生理病理機(jī)制以及治療新靶點(diǎn)已成為新的科研熱點(diǎn)。本研究基于查閱到的國內(nèi)外文獻(xiàn)，從調(diào)控腸道菌群的具體分布結(jié)構(gòu)的角度，就中醫(yī)藥干預(yù)冠心病進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群與冠心病

1.1 腸道菌群失調(diào)與冠心病 腸道菌群失調(diào)主要指的是腸道菌因?yàn)橐恍w內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化，使得各菌間的互相制約失衡，從而使腸道菌群組成和相關(guān)功能發(fā)生改變。早在1989年，Pasini等[3]研究發(fā)現(xiàn)，約50%的缺血性心肌病病人存在不同程度的腸道黏膜損傷，具體表現(xiàn)為腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)形態(tài)及功能發(fā)生紊亂。Jie等[4]通過對(duì)218例冠心病病人和187名健康對(duì)照者腸道菌群經(jīng)分析研究后發(fā)現(xiàn)，冠心病病人腸道細(xì)菌較健康者存在顯著差異，即雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌豐富度減少，鏈球菌、大腸桿菌、鼠尾草桿菌等有害菌豐富度增加，該隊(duì)列研究揭示了腸道菌群分布結(jié)構(gòu)的失衡可能通過某些機(jī)制導(dǎo)致冠心病的發(fā)生發(fā)展。因此，通過改善冠心病病人腸道菌群的分布結(jié)構(gòu)和菌落豐富度多樣性，使得失衡的腸道菌群得到糾正并恢復(fù)平衡，從而正常發(fā)揮其生理功能，也許是當(dāng)前預(yù)防和治療冠心病的一個(gè)重要新靶點(diǎn)。

腸道微生物作為體內(nèi)“共生生態(tài)系統(tǒng)”的主導(dǎo)者，與人類的自身基因共同調(diào)控著人類的健康。腸道微生物包括腸道中的細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物和病毒等，因?yàn)榧?xì)菌占比高達(dá) 99%以上，故用“腸道菌群”來代指腸道微生物[5]。腸道菌群主要分布在消化系統(tǒng)的結(jié)腸和遠(yuǎn)端小腸，按照生物學(xué)科“門綱目科屬種”中的“門”分類，可分為厚壁菌門(firmicutes)、擬桿菌門(bacteroidetes)、變形菌門(proteobacteria)、放線菌門(fusobacteria)等，其中厚壁、擬桿菌門占總數(shù)的90%以上。按腸道菌群的生理功能可分為有益菌或稱共生菌(如雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌等)、有害菌(如脫硫弧菌、幽門螺旋桿菌等)和條件致病菌即中性菌(如腸桿菌、腸球菌等)[6]，其中有益菌占總體菌落的99%以上。

已有研究表明，腸道菌群與冠心病或其公認(rèn)的危險(xiǎn)因素之間有一定相關(guān)性，雖然部分機(jī)制還存在一定的爭(zhēng)議，但主流觀點(diǎn)認(rèn)為這種相關(guān)性可以從腸道菌群的中間代謝產(chǎn)物以及腸道菌群自身分布失調(diào)兩個(gè)方面進(jìn)行解釋，可能與動(dòng)脈粥樣硬化的形成、糖脂代謝、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)關(guān)系密切[7]。

腸道菌群的結(jié)構(gòu)失調(diào)可以直接引起腸道黏膜的屏障功能受損，即抑制了腸道黏膜中緊密連接蛋白的表達(dá)，促使腸道通透性增加，促進(jìn)體內(nèi)多種有害代謝產(chǎn)物(如內(nèi)毒素、內(nèi)源性乙醇等)從腸道位移入血液循環(huán)到達(dá)心臟，從而誘發(fā)甚至加重冠心病[8]。

1.2 腸道菌群中間代謝物與冠心病 腸道菌群的中間代謝物主要包括氧化三甲胺(TMAO)、短鏈脂肪酸(SCFAs)、膽汁酸(BAs)、脂多糖(LPS)等(見圖 1)。其中，TMAO在冠心病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

圖1 腸道菌群中間代謝產(chǎn)物與冠心病發(fā)病相關(guān)機(jī)制

1.2.1 TMAO 人體通過攝入富含膽堿及左旋肉堿的食物(如紅肉、貝類、蛋黃和高脂肪乳制品)經(jīng)腸道菌群代謝產(chǎn)生前體三甲胺(trimethylamine，TMA)，TMA在肝臟中被FMOs氧化最終形成TMAO。TMAO通過多種機(jī)制導(dǎo)致冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加：①TMAO能促使GRP94和熱休克蛋白70(HSP70)表達(dá)升高從而誘導(dǎo)應(yīng)激，在巨噬細(xì)胞異常激活中發(fā)揮作用，以及參與泡沫細(xì)胞形成巨噬細(xì)胞的免疫炎癥反應(yīng)[9]。②TMAO通過SIRT3-SOD2-mtROS信號(hào)通路激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)炎性小體，從而引起血管炎癥[10]。③當(dāng)TMAO與血小板直接接觸時(shí)，會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，通過多種激動(dòng)劑的次強(qiáng)刺激依賴性血小板活化，增加血栓形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)[11]。④TMAO可增加巨噬細(xì)胞上受體SRA1和ABCA1表達(dá)，導(dǎo)致膽固醇蓄積增加；TMAO還可下調(diào)肝臟中部分膽汁酸合成和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白所必需的表達(dá)基因(如CYP7A1和CYP27A1)，減少膽固醇清除，從而導(dǎo)致膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)以及膽汁酸池大小、組成和運(yùn)輸?shù)母淖?，?dǎo)致BA相關(guān)通路紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

1.2.2 SCFAs SCFAs是不易消化膳食纖維微生物發(fā)酵的主要產(chǎn)物，其不僅被結(jié)腸上皮吸收到門靜脈中，為機(jī)體提供少量能量，而且其經(jīng)腸道菌群發(fā)酵代謝后主要形成的乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽還可作為信號(hào)分子作用于受體發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[13]。研究表明，丁酸鹽和其他SCFAs通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的表達(dá)等途徑，維持腸道黏膜的屏障功能，避免相關(guān)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)，乙酸鹽和丁酸鹽可通過誘導(dǎo)腸道產(chǎn)生胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和多肽YY來改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而刺激胰島素分泌[15]。

1.2.3 BAs BAs是肝臟中膽固醇經(jīng)關(guān)鍵酶7α-羥化酶代謝的主要產(chǎn)物，初級(jí)BAS經(jīng)腸道菌群和BSH的脫氫、脫羥基和差向異構(gòu)化作用后形成次級(jí)BAs，初級(jí)BAs在乳化脂溶性飲食物質(zhì)和維生素中起到促進(jìn)消化和吸收的作用。研究顯示，F(xiàn)XR作為重要的膽汁酸受體被激活后，不僅誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長因子15的表達(dá)，而且抑制肝臟中原發(fā)性膽汁酸生物合成的必要基因——膽固醇7α-羥化酶的表達(dá)，從而影響上調(diào)肝臟中FMO3的表達(dá)[16]。而且另一種重要的BAs受體——TGR5也被確定為膽汁酸信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，其激活可以減少巨噬細(xì)胞及脂質(zhì)斑塊炎癥，從而發(fā)揮抑制動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

1.3 腸道菌群作為冠心病的治療新靶點(diǎn)

1.3.1 益生菌或益生元 益生菌是一種對(duì)人體健康有益的活的微生物，Raygan等[18]的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，通過口服益生菌制劑，可以有效增加腸道有益菌、減少腸道有害菌，改善腸道菌群分布結(jié)構(gòu)，恢復(fù)其正常生理功能，改善冠心病病人的精神狀態(tài)和相關(guān)代謝指標(biāo)。益生元是一種大部分不被消化而能被腸道菌群所發(fā)酵吸收，能選擇性地刺激腸道有益菌的代謝和增殖，從而調(diào)整腸道菌落的有機(jī)物質(zhì)[19]。

1.3.2 降低血清 TMAO從腸道菌群的中間代謝物出發(fā)，是近年來防治冠心病的一個(gè)重要的研究熱點(diǎn)。紅肉、魚等富含膽堿、肉堿的食物是TMAO的重要來源，而這些食物也為人體提供著重要的營養(yǎng)價(jià)值，所以限制這些食物的攝入并不是一個(gè)可行的措施。研究發(fā)現(xiàn)，存在于厚壁菌門和放線菌門等各種細(xì)菌中的微生物膽堿TMA裂解酶CutC及其相關(guān)激活蛋白CutD具有切割膽堿C-N鍵以產(chǎn)生TMA的作用，基于這一機(jī)制，出現(xiàn)了如 3，3-二甲基-1-丁醇(DMB)、氟甲基膽堿(FMC)和碘甲基膽堿(IMC)等 TMA 裂解酶抑制劑，可通過抑制TMA裂解酶的生成，達(dá)到降低血清TMAO的效果。而且低濃度的FMC 和 IMC還可發(fā)揮抑制血栓形成且不影響凝血系統(tǒng)的作用，為冠心病抗栓治療提供了新思路[20-22]。

1.3.3 增加SCFAs生成 近年來有研究發(fā)現(xiàn)，某些食物或藥物可增加 SCFAs 的生成，從而發(fā)揮降低糖、脂代謝相關(guān)指標(biāo)及心血管風(fēng)險(xiǎn)等作用[23]。動(dòng)物研究證實(shí)，食用富含多酚類食物，如槲皮素和茶黃素，可以調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，即生成SCFA的細(xì)菌和減少產(chǎn)生LPS的細(xì)菌，從而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的目的[19]。

1.3.4 其他 糞便移植也稱糞便微生物群移植(FMT)，是一種將經(jīng)過嚴(yán)格處理后的健康供體糞便轉(zhuǎn)移至病人腸道內(nèi)治療疾病的手段，此方法已在諸多研究中被反復(fù)驗(yàn)證其有效性，并已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染[24]。還有相關(guān)動(dòng)物研究表明，F(xiàn)MT可以改善腸道黏膜免疫功能，且該方法的治療作用與移植菌液的pH值相關(guān)[25]。但FMT會(huì)導(dǎo)致病人內(nèi)毒素的引入和排斥反應(yīng)等，且冠心病病人中尚無FMT的應(yīng)用研究報(bào)道。

此外，腸道免疫與腸道菌群有著密切的聯(lián)系，或許可作為治療冠心病的一種新思路，口服具有免疫調(diào)節(jié)活性的藥物或治療劑誘導(dǎo)腸相關(guān)免疫耐受有望成為一種新的炎癥調(diào)節(jié)方法。

2 中醫(yī)藥通過調(diào)控腸道菌群分布干預(yù)冠心病

益生菌或益生元、調(diào)節(jié)中間代謝產(chǎn)物、糞便移植等調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)的治療方法在臨床應(yīng)用時(shí)受到各種適應(yīng)癥及禁忌癥的限制，一些方法還處于動(dòng)物研究階段，尚缺乏足夠等臨床證據(jù)。中藥方劑、中藥單體和中藥相關(guān)有效成分不僅參與腸道菌群的代謝過程，對(duì)腸道菌群的分布、結(jié)構(gòu)也有很大的調(diào)節(jié)作用，且機(jī)制眾多，與腸道菌群的中間代謝產(chǎn)物如TMAO、SCFAs、BAs、LPS等密切相關(guān)，其正向調(diào)節(jié)不僅表現(xiàn)為對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)分布的重塑，而且還伴隨著病人癥狀、血清學(xué)指標(biāo)、微觀組織結(jié)構(gòu)等的改善。故中藥調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)冠心病的機(jī)制涉及途徑較多，是一種綜合的干預(yù)方式(見圖2)。

圖2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群分布結(jié)構(gòu)干預(yù)冠心病

2.1 中醫(yī)理論 近年來，不少學(xué)者用中醫(yī)基礎(chǔ)理論來闡明冠心病與腸道菌群之間的相關(guān)性。

2.1.1 “心與小腸相表里”理論[26]小腸主受盛化物和泌別清濁，與心相表里。小腸所受盛之化物分清泌化濁后，作精微物質(zhì)的部分上輸于心，而心主血脈且心陽溫煦，可推動(dòng)小腸的傳化物的功能，故雖心與小腸看似一上一下，但因兩者功能互助而發(fā)揮作用，言曰互為表里。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論，人體飲食后通過消化系統(tǒng)經(jīng)行逐步消化，吸收營養(yǎng)與形成大便的過程，可近似上述小腸受盛化物、泌別清濁和輸心精微的作用。而且在早期研究時(shí)，腸道菌群的功能就被普遍認(rèn)為與消化、吸收營養(yǎng)方面相關(guān)[27]。

2.1.2 “瘀毒理論”[28]陳可冀院士團(tuán)隊(duì)在長期臨床基礎(chǔ)上提出的“瘀毒理論”認(rèn)為，毒可分內(nèi)外，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度，各種致病的微生物(如細(xì)菌、病毒等)可視為中醫(yī)之“外毒”；而體內(nèi)微生物相關(guān)炎性因子、血管活性物質(zhì)等的過度釋放可視為中醫(yī)之“內(nèi)毒”。人體內(nèi)腸道菌群自身的失調(diào)可視為中醫(yī)“外毒”的范疇，而因腸道菌群失調(diào)而引起的相關(guān)糖脂代謝及代謝產(chǎn)物異常、促炎因子釋放和免疫受體應(yīng)答等，均可視為“內(nèi)毒”的范疇。

2.2 門水平下的菌群分布 厚壁菌門/擬桿菌門厚壁菌門(約64%)和擬桿菌門(約28%)為人群腸道菌的主要且重要組成部分。研究者很早就開始重視腸道菌群與人類健康與疾病的關(guān)系，在尋找兩者關(guān)系的過程中發(fā)現(xiàn)了中擬桿菌門/厚壁菌門的比例與肥胖的關(guān)系密切，而肥胖又是冠心病的主要危險(xiǎn)因素之一。Ley 等[29]對(duì) 12 位肥胖者與非肥胖者的對(duì)照研究中，通過比較肥胖組與非肥胖組遠(yuǎn)端結(jié)腸菌群結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)肥胖組糞便中的厚壁菌門比非肥胖組高20%，而擬桿菌門低90%。厚壁菌門和擬桿菌門存在一種相互促進(jìn)的共生關(guān)系，主要表現(xiàn)為共同促進(jìn)宿主吸收或儲(chǔ)存能量，而且兩者的比例對(duì)發(fā)酵多糖有著非常重要的作用[30]。通過對(duì)110例冠心病不穩(wěn)定型心絞痛病人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，冠心病不穩(wěn)定型心絞痛病人的腸道內(nèi)的菌群構(gòu)成主要是擬桿菌門的下降及厚壁菌門的上升，應(yīng)用大柴胡湯干預(yù)后，治療組與對(duì)照組在擬桿菌門與厚壁菌門的豐度分布上均有變化，且治療組有益菌屬擬桿菌門增加顯著，更接近正常人群組[31]。關(guān)樂[32]通過對(duì)載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠進(jìn)行高脂飲食誘導(dǎo)形成動(dòng)脈粥樣硬化模型，予益脈顆粒干預(yù)后行16S rRNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，治療組厚壁菌門/擬桿菌門得以平衡，逐漸趨近正常組，且發(fā)現(xiàn)擬桿菌門與脂類及脂質(zhì)樣分子呈負(fù)向作用。

2.3 屬/科水平下的菌群分布

2.3.1 有益菌

2.3.1.1 擬桿菌 擬桿菌屬正常寄居于人和動(dòng)物的腸道、口腔、上呼吸道和生殖道，是消化道菌群的主要組成部分。擬桿菌不僅在糖脂代謝中發(fā)揮重要作用，而且還可促進(jìn)腸道黏膜血管形成，定植在腸黏膜表面，抵御腸侵入性病原菌的黏附，達(dá)到維持腸道菌群平衡的目的[33-34]，為人體重要的有益菌之一。陳維等[31]的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)典中藥湯劑大柴胡湯配合基礎(chǔ)西藥治療，對(duì)擬桿菌門的豐富度有一定程度的提高，可調(diào)節(jié)冠心病不穩(wěn)定型心絞痛病人的腸道菌群、抑制人體內(nèi)的促炎性介質(zhì)的分泌，對(duì)冠心病不穩(wěn)定型心絞痛病人有保護(hù)作用。在一項(xiàng)研究黃連解毒湯對(duì)高脂血癥小鼠腸道微生態(tài)影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中[35]，黃連解毒湯組與高脂飼料組比較，前者小鼠體內(nèi)擬桿菌數(shù)量是高脂飼料組的1.64倍，且其他有益菌也有不同程度的增加，研究還認(rèn)為黃連解毒湯可能通過增加腸道益生菌來調(diào)控糖脂代謝，從而干預(yù)冠心病等心血管疾病。

2.3.1.2 雙歧桿菌 雙歧桿菌屬在藥物、食品等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。一項(xiàng)關(guān)于益氣活血藥對(duì)心肌梗死后大鼠小腸黏膜屏障及腸道菌群影響的研究發(fā)現(xiàn)，給藥組以雙歧桿菌為主的有益菌數(shù)量明顯增加，且小腸黏膜結(jié)構(gòu)改變、絨毛高度增加、隱窩深度變淺、封閉蛋白的表達(dá)增加，促進(jìn)腸道黏膜形態(tài)及功能的恢復(fù)[36]。中藥通過干預(yù)雙歧桿菌等有益菌的豐度，有效預(yù)防腸道內(nèi)細(xì)菌等有害物質(zhì)通過腸黏膜進(jìn)入體內(nèi)，下調(diào)炎性因子的表達(dá)，從而可能影響心肌梗死后心臟功能的改善。研究顯示，雙歧桿菌K-103通過人參皂苷Rd將人參皂苷Rc轉(zhuǎn)化為人參皂苷化合物K，而雙歧桿菌K 506通過人參皂苷Mb將其轉(zhuǎn)化為化合物K，而代謝產(chǎn)生的化合物 K對(duì)人參皂苷的生物活性有一定的影響[37]。

2.3.1.3 白藜蘆醇 白藜蘆醇是一種提取自何首烏的天然多酚類化合物，具有抗氧化、抗炎、保護(hù)血管和延緩衰老等作用。Chen等[38]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇具有重塑腸道菌群的作用，其可增加乳桿菌和雙歧桿菌等有益菌的數(shù)量及加快其生長速度，從而來促進(jìn)BAs的解離和糞便排泄，并降低TMA、TMAO的合成。研究表明，白藜蘆醇可通過下調(diào)肝腸法尼樣X樣受體-成纖維細(xì)胞生長因子15(FXR-FGF15)軸的表達(dá)等途徑，實(shí)現(xiàn)對(duì)BAs的調(diào)控，最終發(fā)揮對(duì)抗APOE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的作用[38]。白藜蘆醇還可通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)、核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子2(Nrf2)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等多種信號(hào)通路發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[39]。

2.3.1.4 乳酸菌 乳酸菌是一種無芽孢桿菌，屬革蘭陽性菌，其有較強(qiáng)的代謝碳水化合物產(chǎn)酸能力，可以合成葡聚糖和雜多糖，是一種被廣泛應(yīng)用的有益菌。一項(xiàng)對(duì)氣虛血瘀型冠心病病人進(jìn)行養(yǎng)心通脈方聯(lián)合阿司匹林腸溶片的中西醫(yī)結(jié)合治療干預(yù)的研究顯示，治療28 d后，發(fā)現(xiàn)以乳酸菌為主的有益菌數(shù)量增多、有害菌數(shù)量減少、中醫(yī)證候積分減少，癥狀緩解，說明中西醫(yī)結(jié)合能有效改善病人腸道菌群狀態(tài)、平衡菌群、有效治療冠心病[40]。張?jiān)频萚41]探討化濁祛濕通心方調(diào)理脾胃治療冠心病的可能機(jī)制發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組的益生菌乳酸桿菌與多個(gè)對(duì)照組間存在顯著差異，且乳酸桿菌等有益菌能合成多種人體必需的B族維生素、維生素K、煙酸、氨基酸等，參與并調(diào)節(jié)免疫、凝血等；該研究還通過基因預(yù)測(cè)提示模型組改變的7條能量代謝通路，表明了化濁祛濕通心方通過改善腸道菌群及代謝通路，達(dá)到改善冠心病大鼠心功能及心臟結(jié)構(gòu)的目的。

2.3.2 致病菌

2.3.2.1 幽門螺旋桿菌 幽門螺旋桿菌是一種常見的與消化系統(tǒng)疾病相關(guān)的細(xì)菌，研究顯示，C反應(yīng)蛋白在幽門螺旋桿菌免疫球蛋白A(IgA)抗體檢測(cè)陽性的病人中明顯升高，而在免疫球蛋白G(IgG)病人中則保持正常水平，C反應(yīng)蛋白的顯著升高可作為該類病人識(shí)別缺血性心臟病高危病人的重要生物學(xué)標(biāo)記物之一[42]。另外， Franceschi 等[43]研究發(fā)現(xiàn)，在幽門螺桿菌菌株表達(dá)的細(xì)胞毒素相關(guān)基因(CagA)抗原中，冠心病不穩(wěn)定型心絞痛病人 CagA 抗體滴度與穩(wěn)定性心絞痛及冠狀動(dòng)脈血管正常者比較明顯增高，證實(shí)了幽門螺桿菌與冠心病不穩(wěn)定型心絞痛存在一定的相關(guān)性。Yu等[44]研究發(fā)現(xiàn)，牛黃中提取的牛磺酸能降低幽門螺旋桿菌菌落數(shù)量，促進(jìn) SCFAs 的生成，降低LPS 的濃度，從而改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，恢復(fù)正常生理功能。

2.3.2.2 脫硫弧菌 脫硫弧菌是硫酸鹽還原菌在生物體內(nèi)的重要成員之一。研究表明，脫硫弧菌可通過影響肝臟硫化氫合成相關(guān)基因表達(dá)使乙酸代謝的相關(guān)菌群失調(diào)，從而影響短鏈脂肪酸的代謝，其與腸道炎癥等疾病密切相關(guān)[45]。黃連生物堿作為黃連的有效成分之一，能夠提高小鼠肝臟中膽汁酸合成限速酶 CYP7A1 的表達(dá)，通過激活膽汁酸受體通路相關(guān)蛋白受體FXR和TGR5的表達(dá)，促進(jìn)膽汁酸的肝腸循環(huán)和脂質(zhì)消化，降低有害菌脫硫弧菌的數(shù)量，從而改善機(jī)體炎癥水平及恢復(fù)腸道菌群失調(diào)[46]。

2.3.3 中性菌 腸球菌主要分布于自然環(huán)境及人和動(dòng)物消化道內(nèi)，是人體腸道中正常棲居的菌屬，既往認(rèn)為其是對(duì)人類無害的中性菌，但也有研究證明腸球菌在一定條件下存在致病性[47]。并且由于腸球菌的固有耐藥和獲得性耐藥性使其誘發(fā)嚴(yán)重感染的發(fā)生率和病死率明顯升高。研究表明，冠心病不穩(wěn)定型心絞痛病人比正常病人的腸球菌數(shù)量大，并表現(xiàn)出致病性，其增加了促炎性因子的表達(dá)、加重冠心病病情，經(jīng)過14 d的大柴胡湯干預(yù)后，病人腸球菌科的數(shù)量明顯下降，治療組有效率較對(duì)照組明顯增高[31]。

3 小結(jié)與展望

腸道菌群是維持正常人體功能的重要“器官”，其失調(diào)時(shí)可引起機(jī)體各系統(tǒng)一系列的生理病理改變，近年來，對(duì)于冠心病病人腸道菌群的研究較多，體現(xiàn)出各個(gè)系統(tǒng)學(xué)科的交叉性，且目前多集中在TMAO、SCFA、BAS、LPS 等一系列中間代謝物的研究上，但這些中間代謝物如何影響冠心病及冠心病的危險(xiǎn)因素尚需進(jìn)一步探究。腸道菌群是一個(gè)龐大的生態(tài)體系，各種菌門、菌科、菌屬的平衡也影響著整個(gè)腸道菌群的生理作用，而菌群的分布結(jié)構(gòu)、失調(diào)情況及與冠心病的關(guān)系，目前根據(jù)有益菌及有害菌來劃分，具體的菌屬關(guān)系與影響機(jī)制有待進(jìn)一步研究。腸道菌群的失調(diào)與腸道菌群中間代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生之間的聯(lián)系也尚待進(jìn)一步系統(tǒng)研究。

綜上所述，中醫(yī)藥在保證療效的同時(shí)，可影響 TMAO、SCFA、BAS、LPS 等中間代謝產(chǎn)物，增加有益菌、降低致病菌從而逆轉(zhuǎn)腸道菌群的分布結(jié)構(gòu)，重塑腸道菌群，有效干預(yù)冠心病及其相關(guān)危險(xiǎn)因素，可作為防治冠心病及其危險(xiǎn)因素的新方向。但是，目前中藥單體研究對(duì)象尚局限于動(dòng)物，缺乏臨床應(yīng)用驗(yàn)證；中藥復(fù)方由于其有效成分不穩(wěn)定性、劑量未標(biāo)準(zhǔn)化、用法多樣、中醫(yī)辨證施治的可重復(fù)性等原因而難以開展大規(guī)模規(guī)范研究，尚需更多研究為中醫(yī)藥治療冠心病提供更多的研究思路、理論依據(jù)和探索方法，闡明宿主與腸道微生物及冠心病的復(fù)雜關(guān)系。