益氣養(yǎng)陰中藥靜脈制劑治療慢性心力衰竭系統(tǒng)評價的再評價

曹雅雯，林姍姍，楊 穎，王賢良，畢穎斐，趙志強，毛靜遠

心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]。慢性心力衰竭的西醫(yī)治療自20世紀90年代以來已取得了很大發(fā)展，中醫(yī)藥在穩(wěn)定病情、改善心功能、提高生存質(zhì)量等方面具有優(yōu)勢，被廣泛應(yīng)用于慢性心力衰竭的治療[2]。中醫(yī)認為心力衰竭的病理性質(zhì)為本虛標實，其中氣陰兩虛證是本虛證中最為常見的證型[3-5]。益氣養(yǎng)陰中藥靜脈制劑亦在臨床廣泛應(yīng)用，相關(guān)研究結(jié)果不斷報告，多個系統(tǒng)評價(systematic review)/Meta分析顯示了良好的療效。但這些系統(tǒng)評價/Meta分析或因原始研究質(zhì)量差異較大，使得結(jié)論的可信程度受到一定影響[6]。本研究通過對益氣養(yǎng)陰中藥靜脈制劑治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評價/Meta分析進行再評價[7]，以期為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、EMbase，the Cochrane Library，檢索時限為建庫至2021年10月31日。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整。中文檢索詞包括慢性心力衰竭、慢性心衰、慢性心功能不全、中醫(yī)、中藥、中成藥、Meta、系統(tǒng)評價等；英文檢索詞包括：chronic heart failure，traditional Chinese medicine，TCM，Chinese patent medicine，systematic reviews，Meta-analysis等，語種不限。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象：文獻提及明確慢性心力衰竭診斷標準。②干預(yù)措施：試驗組采用具有“益氣養(yǎng)陰”功效的中藥靜脈制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療或聯(lián)合安慰劑治療。③結(jié)局指標：6 min步行試驗距離(6-minute walk distance，6MWD)、紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級有效率、B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)/ N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-BNP，NT-proBNP)、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、不良事件，以上結(jié)局指標至少納入1項的文獻。④研究類型：基于臨床試驗的系統(tǒng)分析/Meta分析，納入的原始研究類型不限于隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。

1.2.2 排除標準 試驗組或?qū)φ战M干預(yù)措施中涉及兩種及以上中藥靜脈制劑的文獻；研究對象屬于先天性心臟病、肺源性心臟病、肥厚型心肌病或限制性心肌病所致心力衰竭的系統(tǒng)分析/Meta分析；會議論文、系統(tǒng)評價計劃書或網(wǎng)狀Meta分析；數(shù)據(jù)無法提取的文獻；重復(fù)發(fā)表的文獻(包括翻譯過的文獻)，選取數(shù)據(jù)較全的1篇，其余皆剔除。

1.3 資料提取 由兩位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對；如遇分歧，則咨詢第3方協(xié)助判斷。資料提取內(nèi)容主要包括基本信息、系統(tǒng)評價的方法學(xué)情況及統(tǒng)計分析結(jié)果。

1.3.1 補充檢索策略 補充檢索確定納入干預(yù)措施治療慢性心力衰竭的RCT，檢索數(shù)據(jù)庫及檢索時間不變，中英文檢索詞依納入干預(yù)措施進行調(diào)整，語種不限。

1.3.2 原始數(shù)據(jù)收集 收集系統(tǒng)評價納入及補充檢索獲得RCT的原始數(shù)據(jù)，并將其提取到 Excel 表格中，以便使用或查閱，內(nèi)容包括作者、發(fā)表時間、研究對象、樣本量、采用的診斷標準及納入排除標準、隨機化方法、盲法、治療和對照措施、試驗周期、用藥劑量、有效性評價指標和安全性評價指標等。

1.4 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價 由兩位評價者運用 AMSTAR2評價工具(a measurement tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR2)[8-9]對納入的系統(tǒng)評價/Meta分析進行偏倚風(fēng)險評價，如遇分歧，則咨詢第3方協(xié)助判斷。

1.5 綜合分析 運用R軟件對納入干預(yù)措施的結(jié)局指標進行基于貝葉斯模型的網(wǎng)狀Meta分析，并繪制各干預(yù)措施的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖。當存在閉合環(huán)路時，采用節(jié)點分析法進行一致性檢驗，若P>0.05則選擇一致性模型，反之，選用不一致性模型。計算累積排序概率曲線下面積(surface under the cumulative ranking curve，SUCRA)對各治療措施的療效進行排序，曲線圖下面積越大表明該干預(yù)措施成為最佳干預(yù)措施的可能性越大。定性資料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，定量資料采用均方差(mean difference，MD)及其 95%CI表示。采用漏斗圖、Egger′s檢驗對各試驗的發(fā)表偏倚和小樣本研究效應(yīng)進行評價，P>0.05提示納入的RCTs之間發(fā)表偏倚無統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初始檢索獲得Meta分析/系統(tǒng)評價文獻307篇，其中，中文文獻281篇，英文文獻26篇，閱讀題目和摘要，提取干預(yù)措施31種，對照藥品說明書，篩選益氣養(yǎng)陰類中藥靜脈制劑3種，所得Meta分析/系統(tǒng)評價文獻21篇，閱讀全文，最終納入Meta分析文獻9篇[10-18]。依據(jù)納入干預(yù)措施補充檢索原始研究，納入符合標準RCT的文獻4篇[19-22]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征 最終納入的9篇Meta分析均為中文公開發(fā)表文獻，涉及中藥靜脈制劑3種(生脈注射液、參麥注射液、注射用益氣復(fù)脈)，其發(fā)表年限為2010年—2019年，6篇發(fā)表在核心期刊，2篇發(fā)表在非核心期刊，1篇為學(xué)位論文。其中8篇Meta分析[10-13，15-18]納入原始研究類型僅為RCT，1篇[14]納入原始研究類型包括RCT、半隨機對照試驗、臨床對照研究、病例對照研究、病例集、個案報道等。9篇Meta分析均對納入 RCT 的方法學(xué)質(zhì)量進行了評價，其中4篇[10-11，13，18]采用Jadad量表，5篇[12，14-17]采用 Cochrane 偏倚風(fēng)險評估工具，偏倚風(fēng)險均為高風(fēng)險。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評價 AMSTAR2評價結(jié)果顯示，7個關(guān)鍵條目中，條目9、條目11、條目15均為完整報告，條目2、條目4均為部分報告，條目13僅1篇未報告，條目7均未報告。方法學(xué)質(zhì)量評價8篇(89%)為低質(zhì)量，1篇(11%)為極低質(zhì)量。具體評價結(jié)果詳見表2。

表2 AMSTAR2評價結(jié)果

2.4 網(wǎng)狀Meta分析

2.4.1 6MWD 共納入18項研究，均為雙臂試驗。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在增加6MWD方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=65.12，95%CI(42.79，87.13)]、生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=106.44，95%CI(44.08，168.24)]、注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=55.07，95%CI(33.57，76.82)]均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療(見表3)。SUCRA對干預(yù)措施的排序結(jié)果顯示，在增加6MWD方面，生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>西醫(yī)常規(guī)治療(見圖2)，但中藥靜脈制劑組間兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Egger′s檢驗P>0.05，提示未見明顯發(fā)表偏倚(見圖3)。

表3 6MWD網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[MD(95%CI)]

圖2 6MWD的SUCRA圖

圖3 6MWD的漏斗圖

2.4.2 NYHA心功能分級有效率 共納入9項研究，均為雙臂試驗。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在改善NYHA心功能方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[OR=4.31，95%CI(2.06，10.34)]、生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[OR=2.97，95%CI(1.31，7.65)]、注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[OR=2.69，95%CI(1.11，6.67)]均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療(見表4)。SUCRA對干預(yù)措施的排序結(jié)果顯示，在改善NYHA心功能方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>西醫(yī)常規(guī)治療(見圖4)，但中藥靜脈制劑組間兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Egger′s檢驗P>0.05，提示未見明顯發(fā)表偏倚(見圖5)。

表4 NYHA心功能分級有效率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[OR(95%CI)]

圖4 NYHA心功能分級有效率的SUCRA圖

圖5 NYHA心功能分級有效率的漏斗圖

2.4.3 BNP 共納入14項研究，均為雙臂試驗。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在降低BNP方面，僅注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-183.92，95%CI(-273.42，-98.70)](見表5)。Egger′s檢驗P>0.05，提示未見明顯發(fā)表偏倚(見圖6)。

表5 BNP網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[MD(95%CI)]

圖6 BNP漏斗圖

2.4.4 NT-proBNP 共納入22項研究，均為雙臂試驗。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在降低NT-proBNP方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-554.83，95%CI(-711.88，-393.97)]、注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-245.59，95%CI(-331.56，-161.98)]均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療(見表6)。SUCRA對干預(yù)措施的排序結(jié)果顯示，在降低NT-proBNP方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>西醫(yī)常規(guī)治療(見圖7)，但中藥靜脈制劑組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Egger′s檢驗P>0.05，提示未見明顯發(fā)表偏倚(見圖8)。

表6 NT-proBNP網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[MD(95%CI)]

圖7 NT-proBNP的SUCRA圖

圖8 NT-proBNP的漏斗圖

2.4.5 LVEF 共納入82項研究，均為雙臂試驗。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在增加LVEF方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=6.41，95%CI(4.76，8.06)]、生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=8.34，95%CI(5.95，10.72)]、注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=5.06，95%CI(3.14，6.94)]均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療(見表7)。SUCRA對干預(yù)措施的排序結(jié)果顯示，在增加LVEF方面，生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>西醫(yī)常規(guī)治療(見圖9)，中藥靜脈制劑組間比較，生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，其他組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Egger′s檢驗P<0.05，提示存在發(fā)表偏倚(見圖10)。

表7 LVEF網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[MD(95%CI)]

圖9 LVEF的SUCRA圖

圖10 LVEF的漏斗圖

2.4.6 不良事件 生脈注射液共有3個RCT報告出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.56%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為33.33%。生脈注射液不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭脹、腹脹、惡心、血壓升高。參麥注射液共有30個RCT報告出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.75%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.36%。參麥注射液不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭暈頭痛、心悸、干咳、皮疹、發(fā)熱、注射部位疼痛等。注射用益氣復(fù)脈僅1個RCT報告出現(xiàn)不良反應(yīng)，試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.76%，表現(xiàn)為面部潮紅，對照組未見不良反應(yīng)。

3 討 論

系統(tǒng)評價與Meta分析是產(chǎn)生最佳證據(jù)的重要手段，是臨床指南形成的重要依據(jù)。本研究納入益氣養(yǎng)陰中藥靜脈制劑治療慢性心力衰竭Meta分析9篇，涉及藥品3種，均為中文文獻。在文獻篩選過程中發(fā)現(xiàn)，一部分Meta分析在納入研究對象時未明確診斷標準；9篇Meta分析中僅一篇納入研究類型包含非隨機對照試驗，納入研究類型的局限容易產(chǎn)生選擇偏倚，影響結(jié)果真實性。

在方法學(xué)質(zhì)量評價方面，本研究納入的9篇Meta分析方法學(xué)不規(guī)范情況相似，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①納入研究方案報告較為完善，但均未注冊，無法判斷是否存在報告偏倚；②系統(tǒng)評價的檢索應(yīng)針對研究問題，盡可能全面系統(tǒng)并有策略地對多種數(shù)據(jù)來源進行檢索，不僅包括已發(fā)表文獻的檢索，還應(yīng)包括未發(fā)表的灰色文獻的查找，才能避免發(fā)表偏倚[23]，但本研究納入的研究，文獻檢索不夠全面系統(tǒng)，未對相關(guān)灰色文獻、納入研究的參考文獻/書目、試驗/研究注冊庫等進行檢索；③安全性是中藥靜脈制劑的重要關(guān)注點，本研究納入研究中僅1項除RCT外，亦納入半隨機對照試驗、臨床對照研究、病例對照研究、病例集、個案報道等研究類型，故安全性評價證據(jù)收集不全面；④所有研究均未列出排除文獻清單，無法獲知被排除文獻的信息；⑤敏感性分析是Meta分析的重要環(huán)節(jié)，尤其是面對當前中醫(yī)藥領(lǐng)域臨床試驗數(shù)量龐大質(zhì)量參差不齊的現(xiàn)狀，敏感性分析是解釋偏倚的強有力方法，本研究納入研究中44.44%的研究未對存在的異質(zhì)性來源進行分析；⑥利益沖突可影響評價者的客觀性和公平性，降低系統(tǒng)評價研究的質(zhì)量、可信度，但本研究納入研究中44.44%的研究未報告利益沖突情況或描述資助來源。

對補充檢索后的原始研究進行證據(jù)綜合，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示在增加6MWD及LVEF方面，生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療療效最佳，在改善NYHA心功能及降低NT-proBNP方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療療效最佳，在降低BNP方面，僅注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療具有療效，3種靜脈制劑均未見嚴重不良事件。Egger′s檢驗顯示，僅LVEF結(jié)局可見發(fā)表偏倚。另外，本研究納入Meta分析中未見對死亡率、再住院率等終點指標的報告，且各結(jié)局指標間納入文獻數(shù)量不一，其中LVEF納入文獻最多，而NYHA心功能、BNP、NT-proBNP、6MWD相關(guān)文獻較少，將對結(jié)論造成影響。

本研究的主要局限包括：①僅進行數(shù)據(jù)庫檢索，未對紙質(zhì)雜志、學(xué)位論文及系統(tǒng)評價注冊平臺進行檢索，可能存在漏檢，有選擇性偏倚的風(fēng)險；②沒有對結(jié)局指標進行重要性排序；③未對原始研究進行二次方法學(xué)質(zhì)量評價以及未對綜合證據(jù)等級進行評價，或?qū)Y(jié)果質(zhì)量產(chǎn)生一定偏倚；④由于本研究最終納入的 9篇文獻均為中文文獻，未能獲取相關(guān)外文研究，可能遺漏了部分具有研究價值的外文文獻，造成研究結(jié)果推廣的局限性。

綜上所述，不同益氣養(yǎng)陰中藥靜脈制劑治療慢性心力衰竭療效優(yōu)勢不一，安全性均良好，但缺乏對終點指標的關(guān)注。本研究納入系統(tǒng)評價研究設(shè)計較為規(guī)范，但方法學(xué)質(zhì)量仍較低，報告不完整或是其主要原因。