桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療室性期前收縮的Meta分析

張翔宇，孫 曉，王美娜，李 巖，黎明修，任 明

室性期前收縮是由于房室結(jié)以下異位起搏點(diǎn)提前產(chǎn)生的心室激動(dòng)，是臨床最為常見(jiàn)的心律失常[1]。屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”“胸痹”等范疇，常因情緒波動(dòng)和勞累而誘發(fā)。輕者出現(xiàn)心悸、心前區(qū)不適、乏力、胸悶等癥狀，重者可導(dǎo)致惡性心律失常，甚至危及生命[2]。期前收縮發(fā)生率為3.6%～5.0%，占心律失常的12.3%～27.2%，其中室性期前收縮最常見(jiàn)[3]。臨床常用的抗心律失常藥物不良反應(yīng)較多，長(zhǎng)期使用病人容易出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒，同時(shí)抑郁情緒也會(huì)影響抗心律失常藥物的療效[4]。中醫(yī)藥在室性期前收縮治療方面具有一定優(yōu)勢(shì)。桂枝甘草龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，該方由桂枝、甘草、龍骨、牡蠣四味藥組成，具有溫補(bǔ)心陽(yáng)、安神定悸之功。本研究通過(guò)文獻(xiàn)檢索對(duì)桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療室性期前收縮的療效進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療室性期前收縮的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 中文、英文隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象 符合室性期前收縮診斷標(biāo)準(zhǔn)，病人性別、年齡、病程不限，診斷標(biāo)準(zhǔn)的級(jí)別不限，中醫(yī)證型不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：以桂枝甘草龍骨牡蠣湯為主的治療，劑型不限。對(duì)照組：西醫(yī)抗心律失常藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①臨床綜合療效：顯效為24 h動(dòng)態(tài)心電圖室性期前收縮次數(shù)較治療前減少≥90%；有效為24 h動(dòng)態(tài)心電圖室性期前收縮次數(shù)較治療前減少≥50%，但<90%；無(wú)效為24 h動(dòng)態(tài)心電圖室性期前收縮次數(shù)減少<50%、無(wú)變化或加重。②中醫(yī)證候積分：主要包括心悸、胸悶、畏寒肢冷、脈象、面色、神疲乏力、自汗等，根據(jù)癥狀輕重程度計(jì)0～4分，分值越低表明治療效果越好。③室性期前收縮次數(shù)：對(duì)比研究前后試驗(yàn)組和對(duì)照組室性期前收縮次數(shù)來(lái)判定療效。④安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合室性期前收縮診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；②研究進(jìn)展、個(gè)案報(bào)道、綜述類文獻(xiàn)；③無(wú)主要結(jié)局指標(biāo)的原始研究；④無(wú)對(duì)照組的原始研究；⑤數(shù)據(jù)缺失的研究；⑥對(duì)照組非西藥的研究；⑦重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選取最新發(fā)表的1篇。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed和the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限設(shè)定為自建庫(kù)至2020年9月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式。中文檢索詞包括桂枝甘草龍骨牡蠣湯、室性期前收縮、室早、過(guò)早搏動(dòng)、心悸、心律失常；英文檢索詞包括：Guizhi Gancao Longgu Muli Soup，Guizhi Gancao Longgu Muli Decoction，Ventricular Premature Beat，Ventricular Premature Contraction，Palpitation，Arrhythmia等。同時(shí)輔以手工檢索并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以充分獲取相關(guān)文獻(xiàn)。以PubMed為例，其檢索策略如下。

# 1 Guizhi Gancao Longgu Muli Soup OR Guizhi Gancao Longgu Muli

# 2 ventricular premature beat OR ventricular premature contraction OR palpitation OR arrhythmia

# 3 # 1 AND # 2

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，則交由第3名研究員協(xié)助判斷。對(duì)于缺乏資料的研究，應(yīng)與原作者取得聯(lián)系予以補(bǔ)充。資料提取包括：①納入研究的基本信息，包括作者姓名、發(fā)表年份；②研究對(duì)象的基本特征，包括樣本量、年齡、病程；③干預(yù)措施的細(xì)節(jié)及療程；④納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；⑤結(jié)局指標(biāo)的主要數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)5.1.0版推薦的針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②分配是否隱藏；③研究者和受試者是否施盲；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否有選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥是否有其他偏倚來(lái)源。由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)結(jié)果，如果遇到分歧，則討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，并結(jié)合I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2≥50%，則說(shuō)明各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需要進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除臨床和方法學(xué)異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。發(fā)表偏倚則通過(guò)繪制漏斗圖直觀判斷。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選及流程圖 按照PRISMA流程圖，初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)444篇，經(jīng)過(guò)剔重、初篩以及閱讀全文復(fù)篩，最終納入23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均為中文文獻(xiàn)。發(fā)表時(shí)間為2014年—2020年。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入文獻(xiàn)23篇[7，29]，涉及病人1 852例，其中試驗(yàn)組926例，對(duì)照組926例。治療周期為10～30 d。納入研究的臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不完全相同。室性期前收縮療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中，有4項(xiàng)[7，15，17，22]研究參照1997年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，有1項(xiàng)[12]研究參照1993年國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的《中藥病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]。雖然納入研究的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，但并不影響最終結(jié)果，不產(chǎn)生偏倚。納入研究的基本特征詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)分配方法：11項(xiàng)[7，9-10，12-13，15，17，23-25，29]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余研究?jī)H提及隨機(jī)，并未描述具體的隨機(jī)方法，評(píng)價(jià)為不清楚。分配隱藏：納入研究未描述具體分配隱藏方法或描述不充分，評(píng)價(jià)為不清楚。盲法：全部研究未施加盲法，評(píng)價(jià)為不清楚。結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性：全部研究無(wú)缺失數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。選擇性發(fā)表：全部研究前后結(jié)果報(bào)道一致，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。其他偏倚：全部研究未引入其他來(lái)源的偏倚，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。納入的23篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，數(shù)據(jù)報(bào)道完整，未出現(xiàn)失訪病人，整體評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 23項(xiàng)[7-29]研究報(bào)道了兩種干預(yù)措施治療室性期前收縮的總有效率，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.64，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組[RR=1.24，95%CI(1.20，1.29)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組總有效率比較的森林圖

2.4.2 療效比較的亞組分析 有16項(xiàng)[7-22]研究對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)治療，有3項(xiàng)[23-25]研究對(duì)照組使用酒石酸美托洛爾進(jìn)行治療，有2項(xiàng)[26-27]研究對(duì)照組使用普羅帕酮片進(jìn)行治療，有3項(xiàng)[26，28-29]研究對(duì)照組使用鹽酸美西律進(jìn)行治療，分別進(jìn)行亞組分析。

2.4.2.1 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與常規(guī)治療療效比較 各研究間異質(zhì)性較小(P=0.33，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的療效優(yōu)于常規(guī)治療[RR=1.25，95%CI(1.19，1.31)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖4。

圖4 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與常規(guī)治療療效比較的亞組分析森林圖

2.4.2.2 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與酒石酸美托洛爾治療的療效比較 各研究間異質(zhì)性較小(P=0.87，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的療效高于酒石酸美托洛爾治療[RR=1.23，95%CI(1.13，1.35)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖5。

圖5 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與酒石酸美托洛爾治療療效比較的亞組分析

2.4.2.3 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與普羅帕酮治療的療效比較 各研究間異質(zhì)性較小(P=0.47，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的療效優(yōu)于普羅帕酮治療[RR=1.21，95%CI(1.05，1.39)，P=0.007]。詳見(jiàn)圖6。

圖6 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與普羅帕酮組治療療效比較的亞組分析

2.4.2.4 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與鹽酸美西律治療的療效比較 各研究間異質(zhì)性較小(P=0.35，I2=4%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯療效優(yōu)于鹽酸美西律治療[RR=1.24，95%CI(1.12，1.37)，P<0.000 1]。詳見(jiàn)圖7。

圖7 桂枝甘草龍骨牡蠣湯與鹽酸美西律治療療效比較的亞組分析

2.4.3 中醫(yī)證候積分 有15項(xiàng)[8-10，13-16，18-19，21-25，29]研究報(bào)道了中醫(yī)證候積分，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分減少[MD=-4.30，95%CI(-5.41，-3.18)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖8。經(jīng)亞組分析，①應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的中醫(yī)證候積分優(yōu)于應(yīng)用常規(guī)西藥治療[MD=-4.00，95%CI(-4.75，-3.24)，P<0.000 01]；應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的中醫(yī)證候積分優(yōu)于鹽酸美西律片治療[MD=-1.71，95%CI(-3.09，-0.33)，P=0.02]；應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的與應(yīng)用酒石酸美托洛爾治療的中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-7.57，95%CI(-20.46，5.33)，P=0.25]。詳見(jiàn)圖9。

圖8 兩組中醫(yī)證候積分比較的森林圖

圖9 中醫(yī)證候積分亞組比較的森林圖

2.4.4 室性期前收縮次數(shù) 12項(xiàng)[7，9-10，12-16，19，22，27，29]研究報(bào)道了兩種干預(yù)措施治療后室性期前收縮次數(shù)，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組室性期前收縮次數(shù)減少[MD=-458.14，95%CI(-706.73，-209.54)，P=0.000 3]。詳見(jiàn)圖10。經(jīng)亞組分析后，①應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的室性期前收縮次數(shù)比常規(guī)西藥治療的少[MD=-596.24，95%CI(-862.54，-329.94)，P<0.000 1]；②應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的室性期前收縮次數(shù)與應(yīng)用普羅帕酮片治療的相當(dāng)[MD=0.00，95%CI(-48.04，48.04)，P=1.00]；③應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療的室性期前收縮次數(shù)與應(yīng)用鹽酸美西律治療的效果相當(dāng)[MD=649.90，95%CI(8.64，1 291.16)，P=0.05]。詳見(jiàn)圖11。

圖10 兩組室性期前收縮次數(shù)比較的森林圖

圖11 室性期前收縮次數(shù)亞組比較森林圖

2.5 安全性評(píng)價(jià) 有8項(xiàng)[11，15，18，20，24-25，28-29]研究報(bào)道了頭暈、惡心、胃腸不適等不良反應(yīng)，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.51，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生情況少于對(duì)照組[RR=0.31，95%CI(0.18，0.51)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖12。

圖12 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較的森林圖

2.6 發(fā)表偏倚分析 漏斗圖未見(jiàn)明顯不對(duì)稱，提示本研究存在較小的發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖13。

圖13 總有效率的漏斗圖

3 討 論

室性期前收縮在臨床中較為常見(jiàn)，其致病因素較多，如酗酒、喝濃茶、情緒激動(dòng)等都可誘發(fā)室性期前收縮，常見(jiàn)于冠心病、肺源性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等病人[30]。流行病學(xué)研究表明，室性期前收縮已成為重大心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一[31]。目前，臨床常用的抗心律失常藥物最主要的副作用是致心律失常作用，并且在一些病人中致心律失常作用是致死性的[32]。近年來(lái)，中藥在治療室性期前收縮中，具有療效穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)安全、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)并且發(fā)揮著十分重要的作用[33]。桂枝甘草龍骨牡蠣湯由桂枝、甘草、龍骨、牡蠣四味藥組成。桂枝既溫振心陽(yáng)，又可溫通血脈，為君藥。臣以甘草，一則補(bǔ)心氣，合桂枝辛甘化陽(yáng)；二則健脾氣以資氣血生化之源。龍骨、牡蠣重鎮(zhèn)安神定悸，共奏溫補(bǔ)心陽(yáng)、安神定悸之功。

本研究結(jié)果顯示，加服桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療室性期前收縮的臨床療效優(yōu)于單純西藥治療；在降低室性期前收縮次數(shù)、中醫(yī)證候積分方面，加服桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療優(yōu)于單純西藥治療。相對(duì)于常規(guī)西藥治療，服用桂枝甘草龍骨牡蠣湯的病人不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。在治療后中醫(yī)證候積分、室性期前收縮次數(shù)比較中，均存在較大異質(zhì)性，考慮異質(zhì)性來(lái)源可能與樣本量較小，測(cè)得的治療后期前收縮次數(shù)差別較大有關(guān)。試驗(yàn)組不良反應(yīng)出現(xiàn)頭暈、惡心、胃腸不適等，均得到緩解，不影響繼續(xù)服藥，未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成影響。

綜上所述，桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療室性期前收縮能夠提高臨床療效，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。但由于納入研究的樣本量較小，均未進(jìn)行樣本量估算，未施加盲法，也未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，這會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成一定的影響。因此，臨床還需要大樣本、高質(zhì)量、多中心的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)臨床用藥的安全性和療效。